+8 (916) 786-78-28 с 10.00 до 22.00 ежедневно
+8 (916) 786-78-28 с 10.00 до 22.00 ежедневно
Власти Гонконга приказали зоомагазинам и владельцам животных передать около 2000 хомяков для эвтаназии после того, как обнаружили подтверждение тому, что коронавирус, судя по всему, может передаваться от животного к человеку. Об этом пишет South China Morning Post. Ввоз мелких животных в Гонконг временно приостановлен.
По данным Bloomberg, это касается также шиншилл и кроликов. Сдать животных придется всем владельцам, которые купили их с 22 декабря, уточняет SCMP. Издание указывает, что, по словам властей, перед эвтаназией животных будут тестировать.
Распоряжение властей последовало за положительным результатом теста на коронавирус у 11 хомяков, которых привезли из Нидерландов и продали в местном зоомагазине Little Boss. У всех животных обнаружили штамм «дельта», которого не было в городе несколько месяцев до тех пор, пока COVID-19 не выявили у сотрудницы зоомагазина, которая не ездила за границу и не контактировала с зараженными.
Реклама на Forbes
Все 34 зоомагазина, которые продают хомяков в Гонконге, должны немедленно закрыться и готовиться к тестированию животных, пишет Bloomberg. Людям, которые купили хомяков в Little Boss, придется отправиться в карантинный лагерь. По данным агентства, в карантин отправят более 100 посетителей магазина.
«По нашей оценке, риски, связанные с этими партиями, довольно высоки, и поэтому мы приняли решение в интересах общественного здравоохранения. Мы призываем всех владельцев домашних животных строго соблюдать гигиену при обращении со своими питомцами и клетками. Не целуйте и не бросайте их на улице», — сказал директор по сельскому хозяйству, рыболовству и охране окружающей среды Гонконга Леунг Сюфей, добавив, что в случае каких-либо аномалий в состоянии животного владельцы должны показать его ветеринару.
«На международном уровне не было доказательств того, что домашние животные могут передавать COVID-19 людям, но будет благоразумно предпринять все меры для предотвращения передачи вируса разными путями», — заявила секретарь по вопросам продовольствия и здоровья города София Чан.
Животные могут заразиться коронавирусом от людей, но еще не было достаточных доказательств того, что вирус может передаваться и в обратную сторону, отмечает Bloomberg. Большинство изученных случаев заражений животных COVID-19 показывали, что у них была низкая вирусная нагрузка, что затрудняет передачу возбудителя заболевания. Случаи заражения людей после контакта с зараженным домашним животным редки, отмечает агентство.
Первым документированным случаем коронавируса у домашнего животного считается заболевание 17-летнего померанского шпица в Гонконге, которому поставили диагноз после того, как его владелец заразился COVID-19 в феврале 2020 года, пишет Bloomberg. Тест показал у собаки Лулу низкий уровень вируса, у нее выработались антитела.
В 2020 году власти Дании приняли решение убить 15 млн норок из-за опасений, что животные могут распространять мутировавший коронавирус. Фермерам и предпринимателям, которые пострадали от этого решения, обещали выплатить 13 млрд датских крон (€1,74 млрд) в качестве компенсации.
Виктор Громов в криминальных кругах известен, как Витя Мясник.
В 90-х он наводил неподдельный ужас, как на коллег-бандитов, так и на представителей правоохранительных органов. Со временем мужчина выбрал совершенно другой путь, отодвинув преступную деятельность на задний план. Смотрите в HD 1080 качестве, как главный герой сериала «Полярный» перебирается жить в другой город, где погружается в мирное и спокойное существование. Оказывается, можно вполне успешно обходиться без угроз, перестрелок и кровопролитий. Но в определённый момент воцарившаяся идиллия разрушается, а виной всему демоны прошлого. Артур – влиятельный злоумышленник, возглавляющий могущественную банду. Он уверен, что Виктор поможет ему разобраться с вопросами, касающимися офшора. Однако герой абсолютно не рад подобной перспективе, ведь он приложил немало сил, чтобы завязать с криминалом. Вот только настойчивый бандит напоминает, что он когда-то спас Громова от тюремного срока, а значит, пора вернуть долг. Деваться некуда. Заложнику ситуации приходится взять «общак» и положить его на собственный счёт.
Шумиха постепенно стихает. Но опасные приключения на этом не заканчиваются.
Рейтинг КиноПоиск
6.820
Голосов 12 781
По мнению пользователей
Плеер №1Плеер №2Трейлер
Свет
| № серии: | Название серии: | Дата: | |
| 2 сезон 16 серия | Серия 16 | 2 дек 2021 | |
| 2 сезон 15 серия | Серия 15 | 1 дек 2021 | |
| 2 сезон 14 серия | Серия 14 | 30 ноя 2021 | |
| 2 сезон 13 серия | Серия 13 | 26 ноя 2021 | |
| 2 сезон 12 серия | Серия 12 | 25 ноя 2021 | |
| 2 сезон 11 серия | Серия 11 | 24 ноя 2021 | |
| 2 сезон 10 серия | Серия 10 | 23 ноя 2021 | |
| 2 сезон 9 серия | Серия 09 | 19 ноя 2021 | |
| 2 сезон 8 серия | Серия 08 | 18 ноя 2021 | |
| 2 сезон 7 серия | Серия 07 | 17 ноя 2021 | |
| 2 сезон 6 серия | Серия 06 | 16 ноя 2021 | |
| 2 сезон 5 серия | Серия 05 | 12 ноя 2021 | |
| 2 сезон 4 серия | Серия 04 | 11 ноя 2021 | |
| 2 сезон 3 серия | Серия 03 | 10 ноя 2021 | |
| 2 сезон 2 серия | Серия 02 | 9 ноя 2021 | |
| 2 сезон 1 серия | Серия 01 | 9 ноя 2021 |
Оригинальные броши в виде зверей валяет из шерсти мастер-самоучкаСозданием брошей из натуральной шести Инна Фенько, жительница деревни Колпеница Барановичского района, увлеклась около пяти лет назад. Откуда появился интерес к валянию, любая ли шерсть подойдет для работы, какие броши она больше всего любит делать и как ухаживать за такими аксессуарами, Инна рассказала Intex-press.
По специальности я – технолог швейного производства, в свое время окончила Барановичский колледж легкой промышленности. Около года поработала по профессии, а потом поняла, что эта работа не по мне – слишком она монотонная и однообразная. А мне хотелось творчества. Не могу сидеть на одном месте.
Я с детства любила шить, вязать, что-то делать руками. Мои увлечения постоянно менялись. Я и бижутерию делала, и сумки, кошельки, обложки на паспорт из кожи шила. Чем я только не занималась. А с 2017 года увлеклась созданием брошей из натуральной шерсти. Это настолько меня затянуло, что это увлечение стало моим главным занятием как ремесленника.
Броши из шерсти я встречала, когда ездила на ярмарки мастеров с другими своими товарами. А потом в интернете увидела видеоуроки. С этого и началось. Перечитала массу информации, просмотрела мастер-классы по валянию – все, что нашла в интернете. Потом училась у российских мастеров – именно они в основном занимаются валянием из шерсти. Покупала курсы.
В этом деле меня увлекает ожидание конечного результата. Потому что он всегда разный.
Фото: Кристина СОБИНСКАЯ
Свои изделия чаще всего продаю через интернет. А недавно в Барановичах появились магазинчики, которые стали брать на реализацию изделия ручной работы.
Хотели брошку из шерсти котикаМатериалы для моего ремесла найти не трудно – сейчас очень много сайтов, интернет-магазинов, где можно заказать все самое необходимое.
Шерсть я покупаю обычно в Минске, там больше выбор. Для своих изделий я использую только натуральную овечью шерсть (кардочес, так называемая шерстяная вата).
С другой шерстью я не работаю. Хотя у меня, например, был такой случай, когда люди вычесали своего котика и хотели брошку из этой шерсти. За такой заказ я не взялась, так как отзывы о кошачьей шерсти не очень хорошие, а я в своих работах должна быть уверена.
Тигры, еноты, котики, ежикиЯ предпочитаю делать небольшие броши. Просто я такой человек, что мне нужен быстрый результат. Поэтому основная масса моих работ – это мордочки зверюшек. Есть и тигры, и ежики, и собачки. Но больше всего я люблю делать котиков.
Фото: instagram Инны Фенько
На создание одной небольшой броши уходит в среднем четыре часа. Иногда чуть больше. Если заказов много, то за день могу сделать три-четыре небольших броши.
За каждым украшением, аксессуаром нужно ухаживать. Мои броши – не исключение. И им нужен особый уход, чтобы они сохраняли свой внешний вид. Брошам из шерсти подходит сухая чистка зубной щеткой.
Есть особенности и в ношении. Чтобы не испортить брошь, не стоит ее носить под одеждой – под пальто или курткой. Лучше прицепить на шарф. А летом – на кофточку или блузку, чтобы брошь не терлась между слоями одежды. Также нужно стараться, чтобы изделие не попадало часто под дождь.
Фото: instagram Инны Фенько
Я и сама ношу свои броши. Помню был случай, что у меня шпица (брошь в виде мордочки собаки) купили прямо в поезде.
«Чаще покупают в Минске»Сейчас я работаю на дому и реализуют свои товары через интернет. Открывать собственный магазин очень затратно и, на мой взгляд, не очень выгодно. Проще продать самой или отдать на реализацию в магазин ручной работы. Цена на мои броши разная – зависит от размера изделия.
Чаще покупают в Минске – город большой, соответственно больше потенциальных клиентов. В Барановичах тоже есть спрос, но он меньше, чем в столице.
Конечно, есть и другие мастера, есть конкуренция, но каждый мастер все-равно делает по-своему, и одинаковых работ вы не встретите.
Фото: instagram Инны Фенько
Читайте также: «Это своего рода антистресс». Жительница Барановичей рассказала, как увлеклась вышивкой и на какую из работ ушло два года
«Спортзалов полно, но все они похожи друг на друга». Как двое друзей превратили старый ДК в необычный спортзал
«Когда узнала о сумме пенсии, чуть не упала со стула». Как живется пенсионерам в Беларуси?
Если статья не открывается, включите пожалуйста VPN. Присоединяйтесь к нам в Viber, Instagram, ВКонтакте или Telegram, подписывайтесь на нас в Яндекс.Дзен, чтобы быть в курсе важнейших событий дня или обсудить тему, которая вас взволновала.
Редакция
Почти каждое свое лето в детстве я проводил у бабушки и дедушки в деревне.
В одни из таких каникул, когда мне было лет 11-12, дед купил себе свеженький Nissan Almera. До этого у него был ГАЗ-3102, на котором он иногда учил меня вождению. Ну, как учил. Скорее кричал, что я слишком жестко обращаюсь с рычагом коробки передач, а руль, напротив, повернуть не могу. «Альмера» после «Волги» была как другая вселенная. К ней дед меня уже не подпускал. Чего не скажешь о его младшем сыне — моем дяде. Ему разрешалось брать от нее ключи, а порою он брал меня с собой на рыбалку, давая порулить. Однажды на радостях от большого улова дядя позволил мне остаться за рулем от самой реки до дома. Я, уже почти как профи, с широченной улыбкой веду автомобиль по проселочной дороге, и вдруг, уже на подъезде к деревне, обнаруживается неприятный сюрприз. На развилке, под палящим солнцем стоит милицейский ВАЗ-2106 и рядом с ним два гаишника. Моя уверенность крутого водителя улетучилась со скоростью света. Дядя в полном спокойствии говорит, чтобы я ехал дальше. Приближаемся к инспекторам.
Станислав Сахаров, Калуга
Поехали мы как-то раз с товарищем на охоту на его Porsche Cayenne. Благополучно добрались до места, поохотились и поехали обратно на базу. Преодолели колею, грязь, какие-то ручьи, а как выехали на плотную насыпь, слышим, что-то скребет. Оказалось, что разбортировалось колесо, и мы довольно долго ехали на голом ободе. Самостоятельно низкопрофильную резину не наденешь.
Запаски нет. Что делать? Я пошел искать помощь. Пройдя два километра по болотам, набрел на жилой дом. Хозяином избушки оказался коренастый белобрысый мужичок лет шестидесяти. Невзирая на хозяйство, он проникся проблемой и выразил желание помочь. Мы сели в его уазик-«буханку», которая была покрашена кисточкой и более подходила на роль склада, чем транспортного средства, и поехали к застрявшему внедорожнику. «Буханка» ехала от силы километров 30 в час и на попытки пришпорить ее нажатием педали газа отвечала лишь лязганьем металла. Гремя, как трактор, на весь лес, преодолевая все препятствия, мы добрались до Гены. Сняли колесо, погрузили его в «буханку» и решили, что Гена поедет на поиски, а я останусь отдыхать и сторожить Cayenne. Спустя, наверное, четыре с лишним часа с еще большим грохотом вернулась «буханка», и из нее вылез Гена с таким счастливым лицом, словно они в казино джекпот сорвали. С улыбкой до ушей он достал колесо с абсолютно «лысой», но все-таки надутой покрышкой на нем. Как выяснилось, ни в одном шиномонтаже не взялись надевать обратно нашу зажеванную покрышку.
Пришлось объехать весь Переславль в поисках низкопрофильной резины на Cayenne. На Генино счастье в последнем шиномонтаже мастер припомнил, что подобного размера покрышку меняли несколько месяцев назад, а мусор с тех пор так и не вывозили. Порывшись в куче старых шин, Гена отыскал убитую в хлам, но подходящую покрышку. Долго мы потом пели славу замечательной «буханке» и ее бесконечно отзывчивому хозяину, который не только согласился помочь двум жлобам из Москвы, но и наотрез отказался брать деньги в качестве благодарности. Мужичок, кстати, на прощанье сказал, что ему было очень интересно: найдет Гена покрышку или придется ехать в Москву на уазике…
Андрей Зубов, Москва
Почти столетие мы спасаем жизни всех видов животных и птиц: лечим, оперируем, прививаем, восстанавливаем их здоровье.
Ветклиника «Центр» размещена в центре Москвы на Цветном бульваре и осуществляет круглосуточный прием на лечение домашних животных.
При ветклинике на Цветном бульваре находится ветеринарная аптека с широким ассортиментом товаров для лечения животных. Круглосуточная ветклиника на Цветном бульваре готова к экстренным операциям даже ночью. Подробный адрес ветклиники, номера телефонов и схемы проезда можно уточнить на странице Контакты. Любые ветеринарные услуги — всегда рядом.
В ветеринарной клинике «Центр» мы предлагаем все виды диагностики, терапии, лечения животных:
Широкий спектр исследований позволяет диагностировать максимальное количество известных науке заболеваний животных.
Терапевтическое отделение ветклиники круглосуточно ведет прием пациентов.
Ультразвук — основной метод диагностики. Высокая информативность позволяет использовать его для ранней диагностики заболеваний, когда клинические проявления еще отсутствуют.
Современное оборудование позволяет выполнять компьютерную рентгенографию любого пациента — от мышонка до тигра.
Заболевания сердца не всегда заметны владельцу на ранних стадиях. Своевременное обращение к кардиологу сохранит жизнь вашему питомцу.
Одно из лучших в Москве отделений ветеринарной хирургии работает ежедневно. Большинство операций плановые. Хирургическая бригада готова к проведению неотложных операций.
Ветеринарный врач-стоматолог ветклиники «Центр» — узкопрофильный специалист. Попасть на прием к нему можно только по предварительной записи, за исключением экстренных патологий.
Кожные проблемы не всегда связаны с неправильным питанием и заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Разобраться в ситуации и помочь вашему любимцу сможет врач-дерматолог.
Качественная диагностика и лечение дерматологических проблем животного возможны благодаря новейшему специализированному оборудованию. Обследования и процедуры, направленные на лечение дерматологических заболеваний, предотвратят заражение от животного к человеку и принесут питомцам комфорт и спокойствие.
Ветеринар-орнитолог клиники «Центр» принимает только по записи.
В клинике проводятся исследования птиц любого вида и размера.
Ветклиника «Центр» располагает мощной диагностической лабораторией с самыми точными и оперативными анализами для здоровья Ваших любимцев. Все виды ветеринарной помощи перечислены на странице ветеринарных услуг.
Мы готовы помочь любым питомцам и экзотическим животным 24 часа в сутки — для записи к ветеринару в Москве позвоните, пожалуйста, по телефону +7(495)278-11-01 (ветклиника на Цветном бульваре) или запишитесь на прием через форму обратной связи на сайте.
Качественная, быстрая, высококвалифицированная ветеринарная помощь от специалистов ветклиники «Центр» рядом с Вами. Доверяйте здоровье и жизнь Ваших питомцев только надежным ветеринарным врачам лучшей ветклиники.
|
|
J Natl Compr Canc Netw.Авторская рукопись; Доступен в PMC 2015 10 августа 10.
Опубликовано в окончательном редактированном виде AS:
PMCID: PMC4530628
NIHMSID: NIHMS707835
, MD, A, B , MD, B , MD, B , MD, B , доктор медицинских услуг , MD, b и , MD c, da Отделение онкологии саркомы, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
b Отделение кожной онкологии, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
b Отделение кожной онкологии, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
b Отделение кожной онкологии, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
b Отделение кожной онкологии, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
c Кафедра дерматологии, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
d Кафедра патологии и клеточной биологии, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
a Отделение онкологии саркомы, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
b Отделение кожной онкологии, Онкологический центр Моффита, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
c Кафедра дерматологии, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
d Кафедра патологии и клеточной биологии, Университет Южной Флориды, Медицинский колледж Морсани, Тампа, Флорида.
Адрес для переписки: Дэймон Рид, доктор медицинских наук, отделение саркомы, онкологический центр Моффита, 12902 Magnolia Drive, FOB 1, Tampa, FL 33612. [email protected] См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья. Рост заболеваемости меланомой у детей привлек повышенное внимание к клинической и патологической диагностике пигментных поражений в детской возрастной группе.Хотя меланома в младенчестве и раннем детстве часто связана с крупными врожденными невусами, у детей старшего возраста и подростков она чаще всего возникает спорадически, развиваясь у пациентов с низким фототипом кожи и длительным пребыванием на солнце. Редкость этого потенциально смертельного заболевания требует пристального клинического внимания и высокой степени подозрения на атипичные поражения у детей. Проблемы включают трудное решение о том, следует ли проводить биопсию, и часто двусмысленный патологический диагноз.
Эти диагностически сложные и двусмысленные поражения приводят к некоторой неопределенности в отношении дополнительного обследования, прогноза, потенциальной терапии и планов последующего наблюдения.Консультация со специалистом-дерматопатологом может быть очень полезной, и в отдельных случаях могут использоваться передовые методы молекулярной диагностики. Несмотря на споры, существуют убедительные доказательства, подтверждающие роль биопсии сигнальных лимфатических узлов. Пациенты с атипичными меланоцитарными пролиферациями имеют высокий уровень положительных сторожевых лимфатических узлов; однако их результаты явно лучше, чем у взрослых с аналогичной стадией обычной меланомы. В связи с наличием множества переменных и относительной нехваткой проспективных доказательств принятие клинических решений является сложной задачей, а пациенты и их семьи могут испытывать значительный стресс.В этой статье представлены данные и взвешены плюсы и минусы обоснования принятия решений у педиатрических и молодых взрослых пациентов с диагностически сложными меланоцитарными поражениями.
Хотя меланома у детей остается редкой, составляя от 1% до 3% детских злокачественных новообразований, ее заболеваемость растет. 1,2 Подозрение часто слабое, среднее время постановки диагноза в зарегистрированных сериях составляет до 9 месяцев. 3 Количество невусов, удаленных на один диагноз меланомы, у детей намного выше, чем у взрослых (почти 600:1; в 20 раз больше, чем у взрослых). 4 Другие различия в педиатрической популяции включают значительно более высокую частоту диагностически сложных поражений, более высокую частоту поражения регионарных лимфатических узлов и, по-видимому, лучшие результаты, чем у взрослых с меланомами аналогичной стадии. 4,5 Многое сделано в выяснении патогенеза меланомы у взрослых, что привело к созданию эффективной таргетной и иммунной терапии метастатического заболевания; однако дети младше 18 лет были исключены из большинства этих исследований. 6,7 Ведение меланомы у взрослых стало более определенным, так как результаты рандомизированных исследований показали явное улучшение выживаемости при использовании новых агентов; однако данные о педиатрических пациентах минимальны, и лечение часто основано на экстраполяции данных у взрослых.
Сложности лечения педиатрической меланомы усугубляются растущим признанием того, что многие меланоцитарные пролиферации в детском возрасте демонстрируют патологические признаки, демонстрирующие значительное совпадение как с доброкачественными, так и со злокачественными образованиями.Этим диагностически сложным поражениям дали множество сбивающих с толку аббревиатур и наименований, включая шпицоидную опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом (STUMP), 8 меланоцитарную опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом (MELTUMP), 9 поверхностную атипичную меланоцитарную пролиферацию неопределенного значения ( SAMPUS), 9 атипичная опухоль шпица (AST), 10 и атипичная меланоцитарная пролиферация (AMP). 11 AMP — термин, который предпочитают авторы.Многие АМП имеют сходство с доброкачественными меланоцитарными пролиферациями, особенно шпиц, глубоко проникающие и клеточные голубые невусы (, ).
(A) Типичный невус Шпица у 10-летнего пациента.
Обратите внимание на небольшой размер, симметрию и созревание дермального компонента. Гематоксилин-эозин, 10х. (B) Атипичный невус Шпица у 18-летнего пациента. По сравнению с рисунком 1А поражение заметно более клеточное, с эпидермальным сглаживанием и листообразным дермальным ростом мономорфных меланоцитов, которые не демонстрируют созревания.(C) Шпицоидная меланома от 17-летнего пациента. Несмотря на то, что он напоминает невус Шпица из-за гиперплазии эпидермиса и компонента эпителиоидных клеток, имеется выраженный атипичный и листовидный рост дермального компонента с выраженным плеоморфизмом в более глубоких частях поражения. (D) сторожевой узел от пациента, поражение которого показано на рисунке 1C. Имеется субкапсулярное гнездо атипичных меланоцитов, подобное тем, что обнаруживаются в первичной опухоли. Подкапсульное расположение отличает его от узлового невуса.
Обзор облучающих особенностей меланоцитарных пролифераций
| Spitz Tooleor | Natypic Spitz Melanoma | DEPITZOOD Melanoma | Глубокая проникновение Nevus | Atypical Cellular Blue Nevus | 9053 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Асимметрия: низкоусилительный рост | Симметричный, клиновидный | , как правило, асимметричный | асимметричный | асимметричный | Симметричный, клиновидный, в форме роста | , хорошо ограничен рост | . |
| Граница | Острые боковых боковых ограничений | Бедные | Бедные | Настоящее, если вкланк-компонент | N / A | N / A | |
| Тип ячейки | Шпиндель и EPITTELIOID | в основном шпинфолий | гетероген | Маленькие овоидные меланоциты 9 0007 | дендритных и овальных меланоцитов | дендритные и овальные меланоциты | |
| диаметр | |||||||
| диаметр | <1 см | ≥1 см | ≥1 см | <1 см | > 1 см | > 1 см | |
| Дермальный рост | вложенные | листовые листовые | листовые листовые | вложенные, периаднексельные и периваскулярные | Periadnexal, перивакулярные, периваскулярные | некроз и области высокой клетки | |
| Митотическая скорость | <2 / ММ 2 | 2-6 / мм 2 | ≥2 / мм 2 , ATYPical | <2 / мм 2 | > 2 / мм 2 | 2 / мм 2 , ATYPICAL | |
| Созревание с спуском | Всегда присутствуют | могут отсутствовать | отсутствуют | отсутствуют | отсутствуют | отсутствует | |
| PageToid Spreed | Минимальный | Присутствует | Обильный | Отсутствует | Н/Д | Н/Д |
Не существует надежного метода прогнозирования естественного течения AMP.
Кроме того, AMP, по-видимому, не представляют собой отдельную подгруппу меланоцитарных новообразований ни клинически, ни патологически. Во многих случаях поражения, первоначально диагностированные как AMP при биопсии, реклассифицируются как меланома на основании особенностей, наблюдаемых только в образце повторного иссечения, или даже после развития метастазов. Сообщения о неблагоприятных исходах, даже о летальном исходе, у пациентов с первоначальным диагнозом AMP, особенно у пациентов с признаками, подобными невусу Шпица, требуют тщательного и взвешенного рассмотрения при постановке этого диагноза. 12,13 Хотя возникновение AMP не ограничивается детьми (младше 12 лет), подростками (12–18 лет) и молодыми взрослыми (18–39 лет), они наиболее распространены в этом возрасте. группы. В этой статье делается попытка осветить текущие клинические противоречия, связанные с AMP у педиатрических/молодых взрослых пациентов, и предложить рациональный процесс, помогающий в принятии клинических решений.
Ранняя серия из более чем 100 педиатрических пациентов с меланомой выявила то, что считалось обычными проявлениями, включая увеличение размера или изменение цвета родинки, зуд и/или пальпируемую лимфаденопатию. 14 По сравнению со взрослыми дети небелой расы представлены чаще, и у большей части педиатрической популяции наблюдаются амеланотические поражения (≈50%). 15 Узловые поражения также встречаются с большей частотой у детей (≈30%) по сравнению с меланомой у взрослых. 16 Врожденные невусы часто являются источником развития меланомы у детей. Приблизительно одна треть меланом препубертатного возраста возникает из больших врожденных невусов, а 50% меланом, возникающих из больших врожденных невусов, возникают у пациентов моложе 10 лет. 14,17 В коллекции ретроспективных обзоров, сообщающих об ассоциации между меланомой и врожденными невусами, 45 из 693 (6,4%) пациентов имели врожденный невус до постановки диагноза.
18 Пигментная ксеродерма, нарушение эксцизионной репарации нуклеотидов, делающее пораженных пациентов чрезвычайно чувствительными к ультрафиолетовому повреждению, может привести к меланоме у 5–13% пациентов до двадцати лет. 19,20 Семейная меланома остается не до конца изученной, но составляет от 5% до 10% случаев меланомы у детей.Мутации в CDKN2A могут приводить к множественным и рецидивирующим меланомам, но присутствуют менее чем в 5% меланом у детей. 19 Атипичные/диспластические невусы повышают риск развития меланомы и часто наблюдаются на фоне синдрома семейной меланомы. На сегодняшний день четко не сформулированы какие-либо специфические признаки AMP, отличные от меланомы.
В целом педиатрических пациентов следует обследовать так же, как и взрослых, обращая внимание на традиционные критерии ABCD и букву «Е» для «эволюции».Осведомленность педиатров о чрезмерном количестве небелых и бесцветных меланом может помочь увеличить клиническую подозрительность.
В частности, ретроспективные исследования показали, что меланомы у детей чаще бывают узловатыми, бесцветными и более толстыми при появлении, чем у взрослых. 21 Подозрительные поражения должны быть подвергнуты биопсии и, по возможности, обследованы дерматопатологом, имеющим опыт оценки сложных меланоцитарных поражений.
Оптимальную патологоанатомическую оценку клинически подозрительного пигментного поражения у ребенка лучше всего проводить с использованием группового подхода, при котором особое внимание уделяется сотрудничеству между клиницистом и патологоанатомом.Ключевые компоненты включают правильную технику биопсии, передачу соответствующей клинической информации и правильную обработку образца. Учитывая сложность гистопатологической дискриминации доброкачественных и злокачественных образований, наиболее желательным методом биопсии является эксцизионная биопсия. На практике, однако, многие очаги берутся не полностью с помощью методов частичного бритья или пункционной биопсии.
Фиксация формалином достаточна для всех рутинных и специализированных методов оценки этих поражений, включая флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и сравнительную геномную гибридизацию (CGH).Образцы в идеале должны быть отправлены в лабораторию с сертифицированным дерматопатологом, желательно с опытом оценки педиатрических меланоцитарных поражений. Соответствующая клиническая информация для заявки на патологию включает возраст пациента; локализация поражения, цвет и размер; и включает ли биопсия все поражение. Следует отметить историю врожденного невуса в области биопсии, а также любые недавние изменения или предшествующую травму. Клиническая фотография, сделанная до биопсии, может предоставить полезную документацию. 22,23
Образцы биопсии должны быть полностью залиты, и исследовано не менее 2 уровней каждого блока ткани. Отчет о патологии должен включать микроскопическое описание, окончательный диагноз и данные микростадирования, как это рекомендуется для меланомы у взрослых, даже если поражение диагностически спорно.
Эта информация включает гистологический подтип, уровень Кларка, глубину Бреслоу, дермальные митозы/мм 2 , а также наличие или отсутствие изъязвления, регрессии, ангиолимфатической инвазии, периневральной инвазии или любого предшествующего доброкачественного поражения.Следует отметить наличие или отсутствие поражения краев биопсии (рис. 2). 23,24
Несмотря на сложность патологоанатомической диагностики, большинство детских меланом имеют сходные гистологические особенности с меланомами взрослых, причем примерно 60% из них относятся к подтипу поверхностного распространения. 18 Гистологический подтип детской меланомы несколько противоречив, поскольку значительная часть поражений не соответствует 4 стандартным категориям (поверхностно-распространяющиеся, узловатые, акрально-лентигинозные, злокачественное лентиго).Хотя не было предложено стандартизированной номенклатуры для сообщения об этих других подтипах, меланомы, которые напоминают невус Шпица в силу цитологии и/или архитектуры, могут быть обозначены как Шпицоидная меланома , те, которые напоминают доброкачественный невус, могут быть обозначены как невусная меланома , и те, которые напоминают клеточный голубой невус, могут быть названы меланомой , подобной голубому невусу.
25
Отчет о патологии для AMPs должен отражать отчет о меланоме, включая гистологические параметры, отмеченные ранее.Микроскопическое описание должно учитывать оцениваемые гистологические особенности, такие как контур, симметрия, диаметр поражения, глубина, структура соединительного компонента, наличие эпидермальной гиперплазии или атрофии, тельца Камино, листовидный рост дермы, скорость митозов, лимфоцитарная инфильтрация, ангиолимфатическая инвазия. и цитологической атипии. Существует много гистологических перекрытий между доброкачественными невусами, обычно встречающимися в детстве, включая шпиц, голубые, глубоко проникающие и врожденные невусы, и злокачественными новообразованиями.представляет собой краткое изложение применения гистологических признаков для диагностики. Для оценки AMP также были предложены специальные методы патологии, включая иммуногистохимическое окрашивание и молекулярно-генетический анализ, подробно описанные в следующем разделе.
Наиболее полезными иммуногистохимическими маркерами являются меланоцитарный маркер HMB-45 и пролиферативные маркеры, такие как Ki-67 и недавно исследованный фосфогистон-h4.
26 Интенсивность окрашивания HMB-45 обычно снижается по мере «созревания» меланоцитарной пролиферации с глубиной дермы. Это полезно при оценке шпицоидных поражений, потому что экспрессия у основания доброкачественных невусов шпица от низкой до полной, тогда как меланомы демонстрируют диффузную экспрессию по всему дермальному компоненту. Дифференциальная экспрессия Ki-67 была продемонстрирована в невусах шпица (в среднем 5 %; стандартное отклонение [SD] 2,46 %), атипичных невусах шпица (в среднем 10 %, SD 4,1 %) и меланоме (в среднем 37 %; СД, 24.8%). 27 Таким образом, несмотря на некоторое совпадение показателей Ki-67 между категориями, индекс пролиферации Ki-67 менее 2% указывает на невус шпица, тогда как индекс выше 10% говорит в пользу меланомы. 28 Другой мерой клеточной пролиферации, специфичной для клеток в активном митозе, является фосфогистон-h4. Одно исследование продемонстрировало более низкую иммунореактивность фосфогистона-h4 в невусах шпица, чем в меланомах.
28 p16 — еще один потенциально полезный маркер; экспрессия обычно отсутствует при злокачественной меланоме, а в одном исследовании у пациентов моложе 18 лет отсутствовала во всех 6 меланомах, но присутствовала во всех 16 шпицах и сложных невусах. 30
Несмотря на доступные иммуногистохимические окраски, значительное число случаев не поддается гистологической классификации. Недавно была разработана молекулярная аналитика, использующая множественные хромосомные аберрации, присутствующие в меланомах. 31 Единственным коммерчески доступным тестом является FISH, в котором используются 4 цветоспецифичных датчика и который можно проводить на ткани, фиксированной формалином. Хотя первоначальный отчет показал чувствительность 80%, последующие независимые анализы с более длительным периодом наблюдения продемонстрировали несколько более низкую чувствительность и специфичность, при этом тетраплоидия была наиболее частой причиной ложноположительных результатов.
32–36 CGH, доступный в исследовательской среде, требует значительно больше времени и технически сложен. 37–40 Подмножество доброкачественных невусов шпиц демонстрирует характерные аномалии 11q, тогда как большинство однозначных меланом демонстрируют многочисленные, часто сложные хромосомные аберрации. 35 Однако прогностическая ценность гистологически неоднозначных поражений остается неопределенной, и этот тест недоступен для рутинного использования.
В настоящее время нет тестов, однозначно определяющих биологический потенциал наиболее сложных для диагностики педиатрических меланоцитарных пролифераций. 41 Практика авторов заключается в тщательной гистопатологической оценке всех поражений AMP с использованием иммунохимии по мере возможности и необходимости. Молекулярное тестирование иногда проводится перед направлением; если это так, он может добавить полезную информацию, но не является основанием для постановки диагноза. Если диагноз не согласен с исходным патологом, может быть запрошено третье мнение.
Если консенсус относительно доброкачественной или злокачественной природы поражения не может быть достигнут, он обозначается как «AMP», и все гистологические прогностические параметры включаются в отчет.Результаты биопсии обсуждаются на междисциплинарной конференции и формулируется план лечения.
Типичные невусы шпица являются доброкачественными и должны быть полностью иссечены с узкими краями. Атипичные опухоли шпица и другие AMP должны быть иссечены с более широким краем нормальной кожи, но оптимальный край иссечения никогда проспективно не изучался. Ludgate et al. 10 обследовали 67 пациентов с атипичными опухолями Шпица и наблюдали высокую частоту положительных сторожевых лимфоузлов (47%), но только один локальный рецидив, который произошел на фоне положительных краев иссечения.Они рекомендовали края иссечения в 1 см. Опыт авторов подтверждает этот вывод: они лечат атипичные и злокачественные образования у детей младшего возраста (<14 лет) с отступом в 1 см, независимо от измеренной толщины, и не наблюдали местных рецидивов (Сондак В.
К., неопубликованные данные, 2013). . 42 Детям старшего возраста и молодым людям назначают края иссечения в зависимости от толщины в соответствии с Руководством по клинической практике NCCN по онкологии меланомы (чтобы ознакомиться с самой последней версией этих рекомендаций, посетите веб-сайт NCCN).орг). 42,43
Авторы рекомендуют тщательную клиническую оценку бассейнов лимфатических узлов во всех случаях и использование ультразвукового исследования с аспирационной цитологией под ультразвуковым контролем, если необходимо, для оценки любых подозрительных или сомнительных бассейны. 44–46 Учитывая риски, связанные с ионизирующим излучением 47 , и чрезвычайно низкую вероятность выявления отдаленных метастазов в этих условиях, авторы не рекомендуют рутинную диагностическую визуализацию, такую как ПЭТ/КТ, у пациентов с AMP.
Вопрос о том, брать ли образец сигнального лимфатического узла, является спорным.
48,49 Хорошо известно, что частота поражения сигнальных лимфоузлов при меланоме у детей выше, чем при меланоме у взрослых, примерно от 25% до 40%. 50–52 Данные о статусе сигнальных лимфатических узлов при AMP трудно интерпретировать, поскольку большинство отчетов представляют собой ретроспективные обзоры и, вероятно, переклассифицировали некоторые AMP с очевидным злокачественным новообразованием в узлах как меланому. В целом, частота узловой положительной реакции аналогична таковой при педиатрической меланоме. 49,53 Точно так же возможное прогрессирование в метастатическую меланому может со временем изменить диагноз AMP; таким образом, в ретроспективных сериях AMP с коротким последующим наблюдением, возможно, сообщалось о чрезмерно оптимистичных результатах. 54 По крайней мере, в одном исследовании пациенты с AMP, который позже был реклассифицирован как меланома, фактически имели худшую выживаемость по сравнению с теми, у кого изначально была диагностирована меланома.
55
Биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) является хорошо переносимой процедурой и в соответствующем контексте может предоставить массу информации.В практике авторов БСЛУ рутинно используют для ПМП толщиной 1 мм и более. 49 Отрицательный дозорный узел дает уверенность и ощущение, что «все возможное сделано». Несмотря на то, что частота положительных сигнальных лимфоузлов высока, у большинства пациентов имеются негативные лимфоузлы, и ожидается, что у них будет отличный прогноз. 49
Положительный СЛУ, однако, может предоставить важную прогностическую информацию, в том числе потенциально установить диагноз однозначной меланомы и привести к определенному терапевтическому плану.По опыту авторов с однозначной педиатрической меланомой у большинства пациентов с рецидивом были положительные узлы. 48 Диагностика метастатической меланомы в лимфатических узлах у пациентов с AMP вызывает те же проблемы, что и оценка первичной опухоли, поскольку хорошо известно, что клетки невуса иногда обнаруживаются в лимфатических узлах, называемых узловыми невусами или скоплениями клеток невуса .
Клетки доброкачественного невуса, в том числе клетки шпица или клеточные голубые невусы, могут присутствовать в лимфатических узлах, дренирующих кожу, и, следовательно, наличие клеток невуса в узле не является доказательством метастазирования поражения.Критерии разграничения поражения узлов меланомой и узловыми невусами все еще обсуждаются. Множественные положительные узлы, экспансивные узловые поражения или поражения с паренхиматозными отложениями или некрозом в высокой степени предполагают наличие меланомы. Использование окрашивания p16 и Ki-67 рекомендуется для оценки сомнительных узлов; отсутствие окрашивания p16 и/или повышенное окрашивание Ki-67 свидетельствует в пользу диагноза метастатической меланомы.
Хотя однозначно злокачественные признаки лимфатического узла могут установить диагноз меланомы при ранее диагностированном AMP, остаются споры относительно точного прогностического значения микроскопически положительного узла.
56 Положительный сторожевой узел вызывает подозрение на дополнительное узловое заболевание в остальной части бассейна. Факторы, которые следует учитывать при принятии решения о завершении диссекции лимфатических узлов, включают силу гистологического подозрения на злокачественное новообразование (как указывалось ранее), степень поражения лимфатических узлов и их расположение. Завершение лимфаденэктомии связано с осложнениями, особенно в паховой и подмышечной областях, и эти осложнения должны быть сбалансированы с ожидаемыми преимуществами процедуры.В большинстве случаев аргументы за и против завершения лимфаденэктомии аналогичны таковым для БСЛУ. Учитывая отсутствие точных данных и потенциальные последствия недостаточного лечения меланомы III стадии, авторы обычно рекомендуют завершение лимфаденэктомии у пациентов с AMP с положительным лимфатическим узлом, независимо от его локализации. 48,49,57,58 Однако, как и у взрослых с явной меланомой, в отдельных случаях может иметь значение узловое наблюдение и серийное УЗИ.
59
В Соединенных Штатах высокие дозы интерферона альфа-2b (HDI) и пегилированного интерферона альфа-2b являются единственными одобренными адъювантными препаратами для взрослых с узлами -положительная меланома.Несмотря на почти 20 лет клинических испытаний, адъювантный интерферон у взрослых пациентов остается весьма спорным. Противоречия усиливаются у педиатрических пациентов с меланомой и пациентов с AMP.
Исследование ECOG 1684 было первым рандомизированным исследованием ИРЧП с участием 287 пациентов с меланомой. 60 На момент первоначальной публикации показатели безрецидивной выживаемости (ВБВ) улучшились, а выживаемость увеличилась с 2,8 до 3,8 лет, и оба показателя были статистически значимо улучшены у пациентов, получавших интерферон.Обновленные результаты показали продолжающееся статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости, но не выживаемости. 61 Авторы предположили, что снижение выживаемости характерно для пожилых пациентов в этом исследовании, поскольку только 75 пациентов были моложе 50 лет.
Таким образом, это не может быть проблемой в педиатрической популяции. Несколько более крупных исследований подтвердили значительное улучшение выживаемости без рецидивов, связанное с интерфероном у взрослых, но общее преимущество выживаемости было поставлено под сомнение. 62–64 Метаанализ 14 рандомизированных исследований интерферонов показал значительное улучшение как показателей без выживаемости, так и общей выживаемости. 65 Эти данные метаанализа в сочетании с серией случаев в педиатрической популяции используются для обоснования использования интерферона в педиатрической популяции меланомы.
У взрослых профиль побочных эффектов удерживает многих пациентов от приема интерферона: токсичность, такая как лихорадка, утомляемость, миалгии/артралгии и депрессия, ограничивают переносимость препарата. Небольшие опубликованные серии подтверждают, что дети, как правило, лучше переносят терапию интерфероном, чем взрослые.В серии случаев из 15 пациентов моложе 18 лет, получавших интерферон, ни один из них не прекратил терапию из-за токсичности.
66 Менее очевидные побочные эффекты, такие как нарушение школьной или поздней центральной нервной системы и сердечная токсичность, были названы причинами отказа от использования адъювантного интерферона, но не были продемонстрированы в отчетах о педиатрических случаях. 3,66,67 Пегилированный интерферон, который, возможно, имеет улучшенный профиль токсичности, является еще одним вариантом для педиатрических пациентов. 68 Многие молодые пациенты с AMP с положительными лимфатическими узлами (наряду с их родителями) чрезвычайно мотивированы делать «все возможное», чтобы гарантировать хороший результат. Таким образом, несмотря на отсутствие проспективных данных, многие молодые пациенты с узловыми AMP выбирают адъювантную интерфероновую терапию.
Пациенты с AMPs должны находиться под постоянным наблюдением с осмотром кожи. В течение первого десятилетия после установления диагноза эти обследования должны включать оценку регионарных лимфоузлов, независимо от того, выполнялась ли БСЛУ.
Диагностическая визуализация не рекомендуется для пациентов с клинически или патологической стадией без лимфатических узлов с AMP при отсутствии признаков или симптомов, предполагающих рецидив заболевания. Обучение пациентов и членов их семей относительно защиты от солнца и самообследования кожи также должно происходить регулярно и неоднократно.
Учитывая многочисленные разногласия и отсутствие проспективных клинических данных, АМП требуют междисциплинарного лечения с привлечением дерматопатолога, имеющего опыт работы с атипичными меланоцитарными поражениями, и, если меланома не может быть полностью исключена гистопатологически, хирургов-онкологов, дерматологов, пластических хирургов и, в идеале, как врач, так и детский онколог.Существует недостаток проспективных и ретроспективных данных с достаточно длительным периодом наблюдения (> 10 лет), хотя национальные регистры могут в конечном итоге предоставить дополнительные данные, которые помогут облегчить эти трудные клинические решения.
Хотя клинические испытания идеальны, они, вероятно, будут сосредоточены на случаях однозначной меланомы.
Философия авторов заключается в том, что подход к лечению ОМП требует отличного общения и постоянной бдительности, от биопсии до патологической интерпретации, до хирургического стадирования и, наконец, до рассмотрения системной терапии.Тщательное внимание уделяется СЛУ, и пациенты с сигнальными лимфоузлами, содержащими опухолевые клетки, рассматриваются для завершения диссекции лимфатических узлов и адъювантного интерферона, признавая важные преимущества максимизации доступной информации и обеспечивая уверенность в том, что все возможное было сделано. В конечном счете, этот подход должен свести к минимуму, но не может полностью исключить возможность того, что у пациентов с AMP позже будет диагностирована меланома на поздних стадиях.
Drs.Рид и Кудчадкар сообщили, что у них нет финансовых интересов, договоренностей, связей или коммерческих интересов с производителями любых продуктов, обсуждаемых в этой статье, или их конкурентами.
Доктор Сондак является консультантом компаний Merck & Co., Inc. и Navidea Biopharmaceuticals. Доктор Загер является консультантом Delcath Systems Inc. и IGEA. Доктор Мессина является консультантом GlaxoSmithKline и DURECT Corporation.
Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R, Mihm MC., Jr Меланома у детей. N Engl J Med. 1995; 332: 656–662. [PubMed] [Google Scholar]6. Ходи Ф.С., О’Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф. и др. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med. 2010;363:711–723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Сосман Дж.А., Ким К.Б., Шухтер Л. и др. Выживаемость при распространенной меланоме с мутацией BRAF V600, получавшей вемурафениб.N Engl J Med. 2012; 366: 707–714. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Том В.Л., Хсу Дж.В., Эйхенфилд Л.Ф., Фридлендер С.Ф. Педиатрические поражения «STUMP»: оценка и лечение сложных атипичных поражений Spitzoid у детей. J Am Acad Дерматол. 2011; 64: 559–572. [PubMed] [Google Scholar]9. Старейшина DE, Xu X. Подход к пациенту со сложным меланоцитарным поражением. Патология. 2004; 36: 428–434. [PubMed] [Google Scholar] 10. Ладгейт М.В., Фуллен Д.Р., Ли Дж. и др. Атипичная опухоль Шпица с неопределенным биологическим потенциалом: серия из 67 пациентов из одного учреждения.
Рак. 2009; 115: 631–641. [PubMed] [Google Scholar] 11. Миллс О.Л., Марзбан С., Загер Дж.С. и др. Биопсия сторожевого узла при атипичных меланоцитарных новообразованиях в детском возрасте: опыт единичного учреждения у 24 пациентов. Джей Кутан Патол. 2012; 39: 331–336. [PubMed] [Google Scholar] 12. Барнхилл Р.Л., Аргени З.Б., Фром Л. и др. Атипичные невусы/опухоли шпица: отсутствие консенсуса в отношении диагноза, отличия от меланомы и прогнозирования исхода. Хум Патол. 1999; 30: 513–520. [PubMed] [Google Scholar] 13. Черрони Л., Барнхилл Р., старейшина Д. и др.Меланоцитарные опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом: результаты учебного курса, проведенного на XXIX симпозиуме Международного общества дерматопатологии в Граце, октябрь 2008 г. Am J Surg Pathol. 2010; 34:314–326. [PubMed] [Google Scholar] 14. Trozak DJ, Rowland WD, Hu F. Метастатическая злокачественная меланома у детей препубертатного возраста. Педиатрия. 1975; 55: 191–204. [PubMed] [Google Scholar] 15. Lange JR, Palis BE, Chang DC, et al.
Меланома у детей и подростков: анализ пациентов из Национальной базы данных по раку.Дж. Клин Онкол. 2007; 25: 1363–1368. [PubMed] [Google Scholar] 16. Миллс О, Мессина Дж.Л. Детская меланома: обзор. Контроль рака. 2009; 16: 225–233. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ruiz-Maldonado R, Tamayo L, Laterza AM, Duran C. Гигантские пигментные невусы: клинические, гистопатологические и терапевтические соображения. J Педиатр. 1992; 120:906–911. [PubMed] [Google Scholar] 18. Парадела С., Фонсека Э., Прието В.Г. Меланома у детей. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:307–316. [PubMed] [Google Scholar] 19. Берг П., Веннберг А.М., Туоминен Р. и соавт.Мутации CDKN2A зародышевой линии редко встречаются при меланоме кожи у детей и подростков. Меланома рез. 2004; 14: 251–255. [PubMed] [Google Scholar] 20. Брэдфорд П.Т., Гольдштейн А.М., Тамура Д. и др. Рак и неврологическая дегенерация при пигментной ксеродерме: долгосрочное наблюдение характеризует роль репарации ДНК. J Med Genet. 2011; 48: 168–176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21.
Феррари А., Боно А., Бальди М. и др. Отличается ли меланома у детей младшего возраста от поведения взрослых? Ретроспективное исследование 33 случаев детской меланомы в одном учреждении.Педиатрия. 2005; 115: 649–654. [PubMed] [Google Scholar] 22. Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM и соавт. Рекомендации по лечению первичной меланомы кожи. Американская академия дерматологии. J Am Acad Дерматол. 2011;65:1032–1047. [PubMed] [Google Scholar] 23. Койт Д.Г., Андтбака Р., Анкер С.Дж. и соавт. Меланома. J Natl Compr Canc Netw. 2012; 10: 366–400. [PubMed] [Google Scholar] 24. Вуд Дж., Батлер С.С., Худ К. и др. Назначение антибиотиков взрослым с острым кашлем/инфекцией нижних дыхательных путей: соответствие рекомендациям.Eur Respir J. 2011; 38:112–118. [PubMed] [Google Scholar] 25. Черрони Л., Барнхилл Р., старейшина Д. и др. Меланоцитарные опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом: результаты учебного курса, проведенного на XXIX симпозиуме Международного общества дерматопатологии в Граце, октябрь 2008 г.
Am J Surg Pathol. 2010; 34:314–326. [PubMed] [Google Scholar] 26. Каспер Д.Дж., Росс К.И., Мессина Дж.Л. и др. Использование иммуногистохимии против фосфогистона h4 для определения скорости митоза при тонкой меланоме. Am J Дерматопатол. 2010; 32: 650–654.[PubMed] [Google Scholar] 27. Капур П., Селим М.А., Рой Л.С. и соавт. Невусы шпица и атипичные невусы/опухоли шпица: гистологический и иммуногистохимический анализ. Мод Патол. 2005; 18: 197–204. [PubMed] [Google Scholar] 28. Фоллмер РТ. Использование правила Байеса и индекса пролиферации MIB-1 для отличия невуса Шпица от злокачественной меланомы. Ам Джей Клин Патол. 2004; 122:499–505. [PubMed] [Google Scholar] 29. Наср М.Р., Эль-Заммар О. Сравнение pHh4, Ki-67 и иммунореактивности сурвивина при доброкачественных и злокачественных меланоцитарных поражениях.Am J Дерматопатол. 2008; 30:117–122. [PubMed] [Google Scholar] 30. Аль Дайби Р., Агуми М., Ганье И. и др. Экспрессия p16: маркер дифференциации между злокачественными меланомами у детей и невусами шпица.
J Am Acad Дерматол. 2011;65:357–363. [PubMed] [Google Scholar] 31. Зедек, округ Колумбия, МакКалмонт, Т.Х. Шпиц-невусы, атипичные шпицоидные новообразования и шпицоидная меланома. Клин Лаб Мед. 2011;31:311–320. [PubMed] [Google Scholar] 32. Зембович А., Ян С.Э., Кафанас А., Лайл С.Р. Корреляция между гистологической оценкой и флуоресцентной гибридизацией in situ с использованием MelanoSITE при оценке гистологически неоднозначных меланоцитарных поражений.Arch Pathol Lab Med. 2012; 136:1571–1579. [PubMed] [Google Scholar] 33. Циммерманн А.К., Хиршманн А., Пфайффер Д. и соавт. FISH-анализ для диагностической оценки сложных меланоцитарных поражений. Гистол Гистопатол. 2010;25:1139–1147. [PubMed] [Google Scholar] 34. Джерами П., Зембович А. Обновленная информация о флуоресцентной гибридизации in situ при меланоме: современное состояние. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:830–837. [PubMed] [Google Scholar] 35. Джерами П., Джуэлл С.С., Моррисон Л.Е. и др. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) как вспомогательный диагностический инструмент в диагностике меланомы.
Ам Дж. Сург Патол. 2009; 33:1146–1156. [PubMed] [Google Scholar] 36. Морей А.Л., Мурали Р., Маккарти С.В. и др. Диагностика кожных меланоцитарных опухолей с помощью четырехцветной флуоресцентной гибридизации in situ. Патология. 2009;41:383–387. [PubMed] [Google Scholar] 37. Bastian BC, Olshen AB, LeBoit PE, Pinkel D. Классификация меланоцитарных опухолей на основе изменений количества копий ДНК. Ам Джей Патол. 2003; 163: 1765–1770. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Harvell JD, Kohler S, Zhu S, et al. Сравнительная геномная гибридизация на основе массивов с высоким разрешением для различения залитых парафином невусов шпиц и меланом.Диагност Мол Патол. 2004; 13:22–25. [PubMed] [Google Scholar] 39. Али Л., Хелм Т., Чейни Р. и др. Корреляция результатов сравнительной геномной гибридизации массива с гистологией и исходом при шпицоидных меланоцитарных новообразованиях. Int J Clin Exp Pathol. 2010;3:593–599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Браун Р.П., Гуткович-Крусин Д.
, Рабиновиц Х. и соавт. Согласие дерматопатологов в оценке клинически сложных меланоцитарных поражений: насколько золотым является «золотой стандарт»? Дерматология.2012; 224:51–58. [PubMed] [Google Scholar]42. Вонг Дж.Ю., Сондак В.К. Оставшиеся без ответа вопросы о рекомендациях по краям для первичной меланомы кожи. J Natl Compr Canc Netw. 2012;10:357–365. [PubMed] [Google Scholar]43. Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, et al. Меланома. J Natl Compr Canc Netw. 2009; 7: 250–275. [PubMed] [Google Scholar]44. Келл М.Р., Ридж Дж.А., Джозеф Н., Сигурдсон Э.Р. ПЭТ-КТ у пациентов, перенесших биопсию сторожевого узла по поводу меланомы. Eur J Surg Oncol. 2007; 33: 911–913. [PubMed] [Google Scholar]45.Шмид-Вендтнер М.Х., Паершке Г., Баумерт Дж. и соавт. Значение УЗИ по сравнению с физикальным обследованием для выявления локорегионарных метастазов у пациентов с меланомой кожи. Меланома рез. 2003; 13: 183–188. [PubMed] [Google Scholar]46. Фойт К.А., ван Аккой А.С., Шафер-Хестерберг Г. и соавт. Роттердамские критерии опухолевой массы сигнального узла (SN) и точности тонкоигольной аспирационной цитологии (FNAC) под контролем УЗИ: может ли FNAC под контролем УЗИ заменить стадирование SN у пациентов с меланомой? Дж.
Клин Онкол.2009;27:4994–5000. [PubMed] [Google Scholar]47. Пирс М.С., Салотти Дж.А., Литтл М.П. и др. Радиационное облучение при компьютерной томографии в детстве и последующий риск лейкемии и опухолей головного мозга: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2012; 380:499–505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Хан Д., Загер Дж. С., Хан Г. и др. Особенности клинической картины меланомы, диагностированной у детей. Энн Сург Онкол. 2012;19:3888–3895. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Миллс О.Л., Марзбан С., Загер Дж.С. и др.Биопсия сторожевого узла при атипичных меланоцитарных новообразованиях в детском возрасте: опыт единичного учреждения у 24 пациентов. Джей Кутан Патол. 2012; 39: 331–336. [PubMed] [Google Scholar]50. Howman-Giles R, Shaw HM, Scolyer RA, et al. Биопсия сигнального лимфатического узла у детей и подростков с меланомой кожи. Энн Сург Онкол. 2010;17:138–143. [PubMed] [Google Scholar]51. Му Э, Ланге Дж. Р., Страус Дж. Дж. Сравнение использования и результатов биопсии сторожевого лимфатического узла у детей и молодых людей с меланомой.
Рак. 2012;118:2700–2707. [PubMed] [Google Scholar]52. Роатен Дж. Б., Партрик Д. А., Перлман Н. и др. Биопсия сигнального лимфатического узла при меланоме и других меланоцитарных опухолях у подростков. J Pediatr Surg. 2005; 40: 232–235. [PubMed] [Google Scholar]53. Berk DR, LaBuz E, Dadras SS и др. Меланома и меланоцитарные опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом у детей, подростков и молодых людей — опыт Стэнфорда, 1995–2008 гг. Педиатр Дерматол. 2010; 27: 244–254. [PubMed] [Google Scholar]54. Cerrato F, Wallins JS, Webb ML, et al.Результаты лечения атипичных опухолей шпица у детей без биопсии сторожевых лимфатических узлов. Педиатр Дерматол. 2012; 29: 448–453. [PubMed] [Google Scholar]55. Олдринк Дж. Х., Селим М. А., Дисен Д. Л. и соавт. Педиатрическая меланома: опыт одного учреждения с участием 150 пациентов. J Pediatr Surg. 2009;44:1514–1521. [PubMed] [Google Scholar]56. Хунг Т., Пирис А., Лобо А. и др. Метастазы в сигнальные лимфатические узлы не являются прогностическим признаком неблагоприятного исхода у пациентов с проблемными шпицоидными меланоцитарными опухолями.
Хум Патол. 2013;44:87–94.[PubMed] [Google Scholar]57. Вонг С.Л., Балч С.М., Херли П. и др. Биопсия сигнального лимфатического узла при меланоме: Совместное руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии и Общества хирургической онкологии. Дж. Клин Онкол. 2012;30:2912–2918. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Фариес М.Б., Томпсон Дж.Ф., Кокран А. и соавт. Влияние ранней и отсроченной полной лимфаденэктомии при меланоме на заболеваемость и продолжительность госпитализации: результаты многоцентрового исследования селективной лимфаденэктомии (I).Энн Сург Онкол. 2010;17:3324–3329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Вонг С.Л., Мортон Д.Л., Томпсон Дж.Ф. и соавт. Пациенты с меланомой с положительными сигнальными лимфатическими узлами, которым не была проведена полная лимфаденэктомия: многоцентровое исследование. Энн Сург Онкол. 2006; 13:809–816. [PubMed] [Google Scholar] 60. Кирквуд Дж. М., Строудерман М. Х., Эрнстофф М. С. и соавт.
Адъювантная терапия интерфероном альфа-2b резецированной меланомы кожи высокого риска: исследование Восточной кооперативной онкологической группы EST 1684. J Clin Oncol.1996; 14:7–17. [PubMed] [Google Scholar]61. Кирквуд Дж.М., Манола Дж., Ибрагим Дж. и др. Объединенный анализ исследований Восточной кооперативной онкологической группы и межгрупповых испытаний адъювантной терапии высокими дозами интерферона при меланоме. Клин Рак Рез. 2004; 10: 1670–1677. [PubMed] [Google Scholar]62. Кирквуд Дж. М., Ибрагим Дж., Лоусон Д. Х. и др. Высокие дозы интерферона альфа-2b не уменьшают ответ антител на вакцинацию GM2 у пациентов с резецированной меланомой: результаты многоцентрового исследования фазы II Восточной кооперативной онкологической группы E2696.Дж. Клин Онкол. 2001;19:1430–1436. [PubMed] [Google Scholar]63. Кирквуд Дж. М., Ибрагим Дж. Г., Сондак В. К. и др. Высокие и низкие дозы интерферона альфа-2b при меланоме высокого риска: первый анализ межгруппового исследования E1690/S9111/C9190.
Дж. Клин Онкол. 2000;18:2444–2458. [PubMed] [Google Scholar]64. Кирквуд Дж. М., Ибрагим Дж. Г., Сосман Дж. А. и др. Высокие дозы интерферона альфа-2b значительно продлевают безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с вакциной GM2-KLH/QS-21 у пациентов с резецированной меланомой стадии IIBIII: результаты межгруппового исследования E1694/S9512/C509801.Дж. Клин Онкол. 2001;19:2370–2380. [PubMed] [Google Scholar]65. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D. Адъювантная терапия интерфероном альфа у пациентов с меланомой высокого риска: систематический обзор и метаанализ. J Natl Cancer Inst. 2010; 102: 493–501. [PubMed] [Google Scholar]66. Навид Ф., Фурман В.Л., Флеминг М. и др. Возможность адъювантной терапии интерфероном альфа-2b у детей с меланомой высокого риска. Рак. 2005; 103: 780–787. [PubMed] [Google Scholar]67. Гиббс П., Мур А., Робинсон В. и др. Педиатрическая меланома: последние достижения в лечении меланомы у взрослых, актуальные для педиатрической популяции.J Pediatr Hematol Oncol.
2000; 22: 428–432. [PubMed] [Google Scholar]68. Эггермонт А.М., Суциу С., Сантинами М. и соавт. Адъювантная терапия пегилированным интерфероном альфа-2b в сравнении с наблюдением только при удаленной меланоме III стадии: окончательные результаты EORTC 18991, рандомизированного исследования III фазы. Ланцет. 2008; 372: 117–126. [PubMed] [Google Scholar]ОКОНЧАТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ:
| Образец | В нашем учреждении | В консультируемом стороннем учреждении |
| #1 | Атипичное меланоцитарное новообразование, сильно благоприятствующее злокачественной меланоме.Примечание: «Предпочитается первичная меланома, возникающая в шпицеобразном или глубоко проникающем невусоподобном поражении. Не уверен, применимы ли прогностические параметры Кларка и/или Бреслоу, но она распространяется на глубину 4,0 мм и затрагивает глубокую ретикулярную дерму. (подкожная клетчатка не затрагивает несколько более глубоких уровней) | Выраженно атипичная меланоцитарная опухоль, состоящая из амеланотических эпителиоидных клеток и пигментированных глубоко проникающих невусоподобных компонентов; Примечание: я должен признать некоторую неопределенность в отношении его биологического потенциала в свете некоторых необычных особенностей.Также может быть рассмотрена биопсия сигнального лимфатического узла в качестве дополнения к оценке такой необычной меланоцитарной опухоли. |
| #2 | Крайне атипичное меланоцитарное новообразование. Примечание: это новообразование можно интерпретировать как сильно атипичное кожное новообразование, похожее на шпиц, но я не могу исключить злокачественность. | Выраженно атипичная эпителиоидная меланоцитарная опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом, возникающая во врожденном невусе. Примечание: Я бы классифицировал это как комбинированное поражение с атипичной опухолью Шпица неопределенного злокачественного потенциала, возникающей на фоне невуса. Некоторые могут обозначить эту опухоль как меланому с минимальным отклонением или пограничную опухоль Шпица. |
| #3 | Сложное меланоцитарное новообразование с выраженной цитологической атипией и признаками шпицоидного новообразования. Примечание. Новообразование вызывает беспокойство, и мы не можем исключить его злокачественность. | Злокачественная меланома in situ и инвазивная, возникающая в связи с невусом. Толщина по Бреслоу ~ 0,6 см. |
| #4 | Злокачественная меланома in situ с фокальной возможной ранней инвазией, уровень Кларка II, толщина по Бреслоу менее 0.1 мм, возникающий в составе сложного невуса с признаками диспластического невуса. |
ОБСУЖДЕНИЕ:
Описанные выше новообразования принадлежат к подмножеству проблематичных и диагностически сложных меланоцитарных новообразований, которые по-разному обозначаются как: как атипичная опухоль Шпица, атипичный невус Шпица, шпицеподобное поражение в пограничной категории с неопределенным злокачественным потенциалом и диагностически спорные шпицоидные меланоцитарные опухоли . 1], а также атипичные шпицоидные новообразования, сильно атипичные меланоцитарные новообразования (опухоли), которые также могут быть отнесены к категории «минимальной девиации» или «невоидной» меланомы.. Эти поражения одновременно проявляют некоторые черты невуса Шпица и шпицеподобной меланомы.
Рассмотренные выше случаи имеют некоторые черты невуса Шпица:
Эти же новообразования имеют и некоторые атипичные признаки:
Биологическое поведение этих атипичных шпицоидных меланоцитарных новообразований четко не выяснено. Эксперты часто рассматривают эти поражения как имеющие неопределенный злокачественный потенциал. Поэтому большинство дерматологов рекомендовали бы лечить эти новообразования так же, как и меланомы, советуя широкое повторное иссечение и БСЛУ в зависимости от измеренной глубины «возможной» инвазии (от поверхности эпидермиса до основания атипичного меланоцитарного компонента).Тем не менее, это проблемная область, так как общепринятые прогностические маркеры (а именно: глубина Бреслоу и Кларка и поверхностное изъязвление) плохо применимы к новообразованиям, которые НЕ возникают на дермо-эпидермальном соединении [8]).
Многие вспомогательные диагностические методы использовались, чтобы попытаться отличить доброкачественные поражения от злокачественных меланоцитарных.
Однако в настоящее время не существует единого метода, позволяющего однозначно различать эти пограничные поражения.
Поскольку состояние регионарных лимфатических узлов является мощным предиктором общей выживаемости при меланоме, СЛУ является полезным дополнением к лечению гистологически сложных меланоцитарных поражений.
В одном недавнем исследовании 8 из 18 пациентов (44%) с атипичными шпицоидными меланоцитарными поражениями были реклассифицированы как меланома на основании положительных результатов СЛУ [1].В другом исследовании 5 из 10 (50%) диагностически спорных шпицоидных опухолей метастазировали в СЛУ [7].
Нашему пациенту была проведена СЛУ подмышечных и паховых лимфатических узлов, и ни в одном из образцов не было выявлено метастатического заболевания. В дополнение к широким повторным иссечениям он также получил терапию интерфероном альфа2b. Последние три новообразования, описанные выше, были удалены во время проведения этой терапии.
ССЫЛКИ:
Am J Дерматопатол. 2000 г.; 22: 489-495.
Сург Патол. 2002 г.; 26: 47-55.Предоставлено Муаммаром Аридой, доктором медицины, и Драженом М. Юкичем, доктором медицины, доктором медицинских наук.
Биомедицины. 2021 17 декабря; 9(12). Сабольчи З., Деметра А., Кирали П., Балог А., Уилсон М.Л., Кинг Дж.Р., Хетей С., Геленсер З., Мацуо К., Харгитай Б., Мхавех-Фаучелия П., Хупуци П., Силагьи А., Папп З., Роман Л.Д., Кортессис В.К. , Чем НГ.PMID: 34944751. Посмотреть в: PubMed Упоминания:
, Богумил Д., Джонсон Б., Комацу Э., Штернберг Дж., Cortessis V , Маллин П.PMID: 34562806. Посмотреть в: PubMed Упоминания: Поля:
Дж., Хауген Т. Б., Хаузер Р., Хильдебрандт М. А., Джонсон М. Э., Карлссон Р., Кимени Л. А., Лессел Д., Лоте Р. А., Громкий JT, Loveday C, Martin-Gimeno P, Meijer C, Nsengimana J, Quinn DI, Rafnar T, Ramdas S, Richiardi L, Skothheim RI, Stefansson K, Turnbull C, Vaughn DJ, Wiklund F, Wu X, Yang D, Zheng Т., Уэллс А.Д., Грант С.Ф.А., Райперт-Де Мейтс Э., Шварц С.М., Бишоп Д.Т., МакГлинн К.А., Канецкий П.А., Натансон К.Л., Консорциум рака яичка.PMID: 34301922; PMCID: PMC8302763. Посмотреть в: PubMed Упоминания: Поля: Перевод: HumanCells
J Assist Reprod Genet. 2021 авг.; 38(8):2151-2156.Smith MB, Ho JR, Cortessis V , Chen IJ, Bendikson KA, Paulson RJ, McGinnis LK, Ahmady A. PMID: 34081233; PMCID: PMC8417178. Посмотреть в: PubMed Упоминания: Поля: Возникновение рака яичек в связи с употреблением марихуаны и курением табака: систематический обзор и метаанализ эпидемиологических исследований.
Урол Онкол. 2020 07; 38(7):642.e1-642.e9. Сонг А, Мён Н.К., Богумил Д., Ихеначо У, Бург М.Л., Кортессис В.К. . PMID: 32409200.
PMID: 323
Int J Mol Sci. 2019 10 октября; 20(20). King JR, Wilson ML, Hetey S, Kiraly P, Matsuo K, Castaneda AV, Toth E, Krenacs T, Hupucci P, Mhawech-Fauceglia P, Balogh A, Szilagyi A, Matko J, Papp Z, Roman LD, Cortessis VK , Чем НГ. PMID: 31658584; PMCID: PMC6829352. Посмотреть в: PubMed Упоминания: Поля: Перевод: HumanCells
, Сильверстайн Э., Флинк Д., Мендес-Ишизаки Ю., Йессаян А., Брюнет Л.Л., Мацуо К., Кортессис В.К. , Гунтупалли С., Роман Л. PMID: 316; PMCID: PMC6804884. Посмотреть в: PubMed Упоминания: 5
Гастроинтест Эндоск. 2019 06; 89(6):1075-1105.e15. Комитет по стандартам практики ASGE, Buxbaum JL, Abbas Fehmi SM, Sultan S, Fishman DS, Qumseya BJ, Cortessis VK , Schilperoort H, Kysh L, Matsuoka L, Yachimski P, Agrawal D, Gurudu SR, Jamil LH, Jue TL , Хашаб М.А., Лоу Дж.К., Ли Дж.К., Навид М., Сони М.С., Тосани Н., Ян Дж., Вани С.Б. PMID: 30979521. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 25 Поля: Перевод: Люди Доступность обратимых противозачаточных средств длительного действия в клиниках округа Лос-Анджелес в рамках программы внесения поправок в план штата Medicaid.
Контрацепция. 2018 12; 98(6):471-475. Натавио М., Блотки Э., Ван Хорн К.М., Уотерс К., Ихеначо У., Сильверстайн Э., Кортессис В.К. , Нельсон А.Л. PMID: 30076832.
, Пайл Л.С., Мехра Р., Рейтер В.Е., Годой Г., Джонс Дж., Шелли К.С., Фельдман Д.Р., Видал Д.О., Лессел Д., Кулис Т., Каркано Ф.М., Лераас К.М., Лихтенберг Т.М., Брукс Д., Черньяк А.Д., Чо Дж., Хейман Д.И., Касаян К., Лю М., Ноубл М.С. , Xi L, Zhang H, Zhou W, ZenKlusen JC, Hutter CM, Felau I, Zhang J, Schultz N, Getz G, Meyerson M, Stuart JM, Исследовательская сеть атласа генома рака, Akbani R, Wheeler DA, Laird PW, Nathanson KL, Cortessis VK , Ходли К.А.PMID: 29898407; PMCID: PMC6075738. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 92 Поля: Перевод: HumanCells
J Assist Reprod Genet.2018 июнь; 35(6):943-952. Кортессис В.К. , Азадиан М., Буксбаум Дж., Саного Ф., Сонг А.И., Срипрасерт И., Вэй П.С., Ю Дж., Чанг К., Зигмунд К.Д. PMID: 29696471; PMCID: PMC6030010. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 14 Поля: Перевод: Люди Использование низкограмотной версии формы согласия на стерилизацию Medicaid для оценки знаний, связанных со стерилизацией, у испаноязычных женщин: результаты рандомизированного контролируемого исследования.Контрацепция. 2018 06; 97(6):546-551. Natavio MF, Cortessis VK , Zite NB, Ciesielski K, Eggers H, Brown N, Segall-Gutierrez P.
PMID: 29477629.
Клетка. 2017 19 октября; 171(3):540-556.e25. Робертсон А.Г., Ким Дж., Аль-Ахмади Х., Беллмунт Дж., Го Г., Черняк А.Д., Хиноуэ Т., Лэрд П.В., Ходли К.А., Акбани Р., Кастро М.А.А., Гибб Э.А., Канчи Р.С., Горденин Д.А., Шукла С.А., Санчес-Вега F, Hansel DE, Czerniak BA, Reuter VE, Su X, de Sa Carvalho B, Chagas VS, Mungall KL, Sadeghi S, Pedamallu CS, Lu Y, Klimczak LJ, Zhang J, Choo C, Ojesina AI, Bullman S, Leraas К.М., Лихтенберг Т.М., Ву К.Дж., Шульц Н., Гетц Г., Мейерсон М., Миллс Г.Б., Макконки Д.Дж., Исследовательская сеть TCGA, Вайнштейн Д.Н., Квятковски Д.Дж., Лернер С.П.PMID: 28988769; PMCID: PMC5687509. Посмотреть в: PubMed Упоминания: 455 Поля: Перевод: HumanCells
Нат Жене. 2017 июль; 49(7):1141-1147.Wang Z, McGlynn KA, Rajpert-De Meyts E, Bishop DT, Chung CC, Dalgaard MD, Greene MH, Gupta R, Grotmol T, Haugen TB, Karlsson R, Litchfield K, Mitra N, Nielsen K, Pyle LC, Schwartz SM , Торссон В., Вардханабхути С., Виклунд Ф., Тернбулл С., Чанок С.Дж., Канецкий П.А., Натансон К.Л., Консорциум по раку яичка. PMID: 28604732; PMCID: PMC54. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 32 Поля: Перевод: HumanCells
Генетика PLoS. 2016 декабрь; 12(12):e1006493. Ши Дж., Пак Дж. Х., Дуан Дж., Берндт С.Т., Мой В., Ю. К., Сонг Л., Уилер В., Хуа Х, Сильверман Д., Гарсия-Клосас М., Хсюн К.А., Фигероа Д.Д., Кортессис В.К. , Малац Н., Карагас MR, Vineis P, Chang IS, Lin D, Zhou B, Seow A, Matsuo K, Hong YC, Caporaso NE, Wolpin B, Jacobs E, Petersen GM, Klein AP, Li D, Risch H, Sanders AR, Hsu L, Schoen RE, Brenner H, MGS (Молекулярная генетика шизофрении) Консорциум GWAS, GECCO (Консорциум генетики и эпидемиологии колоректального рака), GAME-ON/TRICL (Трансдисциплинарные исследования рака легких) Консорциум GWAS, PRACTICAL (Ассоциация рака простаты) группа по исследованию связанных с раком изменений) Консорциум, Консорциум PanScan, Консорциум GAME-ON/ELLIPSE, Stolzenberg-Solomon R, Gejman P, Lan Q, Rothman N, Amundadottir LT, Landi MT, Levinson DF, Chanock SJ, Chatterjee N.PMID: 28036406; PMCID: PMC5201242. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 35 Поля: Перевод: Люди
2017 02; 95(2):113-116. Stanczyk FZ, Mathews BW, Cortessis VK .PMID: 27421764. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 1 Поля: Перевод: Люди
, Фурберг Х., Матулло Г., Голка К., Гаго-Домингес М., Тейлор Дж.А., Флетчер Т., Сиддик А., Кортессис В.К. , Куперберг К., Куссено О., Бенхаму С., Прескотт Дж., Порру С., Динни К.П., Малац Н., Барис Д., Пердью М.П., Джейкобс Э.Дж., Олбанес Д., Ван З., Чанг К.С., Вермёлен С.Х., Абен К.К., Гейлслут Т.Е., Торлейфссон Г., Сулем П., Стефанссон К., Килти А.Е., Харланд М., Тео М., Оффит К., Виджай Дж., Баджорин Д., Копп Р., Фиорито Г., Гуаррера С., Сакердот С., Селински С., Хенгстлер Дж.Г., Геруллис Х., Овсянников Д., Блашкевич М., Кастелао Х.Е., Каласа М., Мартинес М.Е., Кордейро П., Сюй З., Пандури В., Кумар Р., Гурзау Э., Коппова К., Буэно-Де-Мескита Х.Б., Юнгберг Б., Клавель -Чапелон Ф., Вейдерпасс Э., Крог В., Дорронсоро М., Трэвис Р.С., Тьённеланд А., Бреннан П., Чанг-Клод Дж., Риболи Э., Конти Д., Стерн М.С., Пайк М.С., Ван Ден Берг Д., Юань Дж.М., Хоэнси С., Jeppson RP, Cancel-Tassin G, Roupret M, Comperat E, Turman C, De Vivo Я, Джованнуччи Э., Хантер Д.И., Крафт П., Линдстрем С.
, Карта А., Паванелло С., Аричи С., Мастранджело Г., Камат А.М., Чжан Л., Гонг Ю., Пу Х., Хатчинсон А., Бердетт Л., Уилер В.А., Карагас М.Р., Джонсон А., Шнед А., Монавар Хосейн Г.М., Швенн М., Когевинас М., Тардон А., Серра С., Каррато А., Гарсия-Клосас Р., Ллорета Дж., Андриоле Г., Грабб Р., Блэк А., Дайвер В.Р., Гапстур С.М., Вайнштейн С. , Virtamo J, Haiman CA, Landi MT, Caporaso NE, Fraumeni JF, Vineis P, Wu X, Chanock SJ, Silverman DT, Prokunina-Olsson L, Rothman N.PMID: 26732427; PMCID: PMC4817084. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 9 Поля: Перевод: HumanCells
J Natl Cancer Inst. 2015 декабрь; 107(12):djv279.Сэмпсон Дж. Н., Уиллер В. А., Йегер М., Панагиоту О., Ван З., Берндт С. И., Лан К., Абнет К. С., Амундадотир Л. Т., Фигероа Д. Д., Лэнди М. Т., Мирабелло Л., Сэвидж С. А., Тейлор П. Р., Де Виво И., МакГлинн К. А., Пердью депутат, Раджараман П., Адами Х.О., Альбом А., Олбанес Д., Амари М.Ф., Ан С.Дж., Андерссон У., Андриоле Г., Андрулис И.Л., Ангелуччи Э., Анселл С.М., Аричи С., Армстронг Б.К., Арслан А.А., Остин М.А., Барис Д., Баркаускас Д.А., Бассиг Б.А., Беккер Н., Бенавенте Ю., Бенхаму С., Берг С., Ван Ден Берг Д., Бернштейн Л., Бертран К.А., Бирманн Б.М., Блэк А., Боинг Х., Боффетта П., Бутрон-Рюо М.С., Браччи П.М., Бринтон Л., Брукс-Уилсон А.Р., Буэно-де-Мескита Х.Б., Бердетт Л., Беринг Дж., Батлер М.А., Кай К., Канцел-Тассин Г., Канциан Ф., Каррато А., Карреон Т., Карта А., Чан Дж.К., Чанг Э.Т., Чанг GC, Chang IS, Chang J, Chang-Claude J, Chen CJ, Chen CY, Chen C, Chen CH, Chen C, Chen H, Chen K, Chen KY, Chen KC, Chen Y, Chen YH, Chen YS, Chen YM, Chien LH, Chirlaque MD, Choi JE, Choi YY, Chow WH, Chung CC, Clavel J, Clavel-Chapelon F, Cocco P, Colt JS, Comperat E, C onde L, Connors JM, Conti D, Cortessis VK , Cotterchio M, Cozen W, Crouch S, Crous-Bou M, Cussenot O, Davis FG, Ding T, Diver WR, Dorronsoro M, Dossus L, Duell EJ, Ennas М.
Г., Эриксон Р.Л., Фейхтинг М., Фланаган А.М., Форетова Л., Фраумени Дж.Ф., Фридман Н.Д., Бин Фриман Л.Е., Фукс С., Гаго-Домингес М., Галлинджер С., Гао Ю.Т., Гапстур С.М., Гарсия-Клосас М., Гарсия-Клосас Р. , Гаскойн Р.Д., Гастье-Фостер Дж., Годе М.М., Газиано Дж.М., Гиффен С., Джайлз Г.Г., Джованнуччи Э., Глимелиус Б., Гоггинс М., Гокгоз Н., Гольдштейн А.М., Горлик Р., Гросс М., Грабб Р., Гу Дж., Гуан П. , Гюнтер М., Го Х., Хаберманн Т.М., Хайман К.А., Халаи Д., Холлманс Г., Хассан М., Хаттингер С., Хе К., Хе Х, Хелцлсоуер К., Хендерсон Б., Хенрикссон Р., Хьялгрим Х., Хоффман-Болтон Дж., Хоэнзее С. , Холфорд Т.Р., Холли Э.А., Хонг Ю.К., Гувер Р.Н., Хорн-Росс П.Л., Хосейн Г.М., Хосгуд Х.Д., Сяо С.Ф., Ху Н., Ху В., Ху З., Хуан М.С., Уэрта Дж.М., Хун Д.Ю., Хатчинсон А., Инскип П.Д. , Джексон Р.Д., Джейкобс Э.Дж., Дженаб М., Чон Х.С., Джи Б.Т., Джин Г., Джин Л., Йохансен С., Джонсон А., Юнг Ю.Дж., Каакс Р. , Kamineni A, Kane E, Kang CH, Karagas MR, Kelly RS, Khaw KT, Kim C, Kim HN, Kim JH, Kim JS, Kim YH, Kim YT, Kim YC, Kitahara CM, Klein AP, Klein RJ, Kogevinas М.
, Коно Т., Колонел Л.Н., Куперберг С., Крикер А., Крог В., Кунито Х., Курц Р.С., Квеон С.С., Лакруа А., Лоуренс С., Леканда Ф., Ли В.Х., Ли Д., Ли Х., Ли Дж., Ли Й.Дж., Li Y, Liao LM, Liebow M, Lightfoot T, Lim WY, Lin CC, Lin D, Lindstrom S, Linet MS, Link BK, Liu C, Liu J, Liu L, Ljungberg B, Lloreta J, Di Lollo S, Lu Д., Лунд Э., Малац Н., Маннисто С., Ле Маршан Л., Марина Н., Масала Г., Мастранжело Г., Мацуо К., Майнадие М., Маккей Дж., Маккин-Коудин Р., Мелби М., Мелин Б.С., Мишо Д.С., Мицудоми Т., Monnereau A, Montalvan R, Moore LE, Mortensen LM, Nieters A, North KE, Novak AJ, Oberg AL, Offit K, Oh IJ, Olson SH, Palli D, Pao W, Park IK, Park JY, Park KH, Patino- Гарсия А., Паванелло С., Питерс П.Х., Пернг Р.П., Петерс Ю., Петерсен Г.М., Пиччи П., Пайк М.С., Порру С., Прескотт Дж., Прокунина-Олссон Л., Цянь Б., Цяо Ю.Л., Раис М., Риболи Э., Риби Дж., Риш Х.А., Риццато C, Rodabough R, Roman E, Roupre M, Ruder AM, Sanjose Sd, Scelo G, Schned A, Schumacher F, Schwartz K, Schwenn M, Scotlandi K, Seow A, Serra C, Serra M, Sesso HD, Setiawan VW, Севери Г.
, Северсон Р.К., Шанафельт Т.Д., Шен Х., Шен В., Шин М.Х., Шираиши К., Шу Х.О., Сиддик А., Сьеррасесумага Л., Сихоэ А.Д., Скибола К.Ф., Смит А., Смит М.Т., Саути М.С., Спинелли Д.Дж., Стейнс А. , Штампфер М., Стерн М.С., Стивенс В.Л., Столценберг-Соломон Р.С., Су Дж., Су В.К., Сунд М., Сунг Дж.С., Сунг С.В., Тан В., Тан В., Тардон А., Томас Д., Томпсон К.А., Тинкер Л.Ф., Тирабоско Р. , Tjønneland A, Travis RC, Trichopoulos D, Tsai FY, Tsai YH, Tucker M, Turner J, Vajdic CM, Vermeulen RC, Villano DJ, Vineis P, Virtamo J, Visvanathan K, et al.PMID: 26464424; PMCID: PMC4806328. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 58 Поля: Перевод: Люди
Am J Эпидемиол. 2015 15 октября; 182(8):714-22.Шмит С.Л., Фигейредо Дж.К., Кортессис В.К. , Томас Д.К. PMID: 26306664; PMCID: PMC4597802. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 3 Поля: Перевод: Люди
Р., Таруэй М., Джонсон А., Муми А., Шнед А., Гедес Л., Джонс М.А., Кида М., Хосейн Г.М., Малац Н., Когевинас М., Тардон А., Серра К., Каррато А., Гарсия-Клозас Р. , Ллорета Дж., Ву Х, Пердью М., Андриоле Г.Л., Грабб Р.Л., Блэк А., Ланди М.Т., Капорасо Н.Е., Винейс П., Сиддик А., Буэно-де-Мескита Х.Б., Трихопулос Д., Юнгберг Б., Севери Г., Вейдерпасс Э., Крог В., Дорронсоро М., Трэвис Р.С., Тьённеланд А., Бреннан П., Чанг-Клод Дж., Риболи Э., Прескотт Дж., Чен С., Де Виво И., Гованнуччи Э., Хантер Д., Крафт П., Линдстрем С., Гапстур С.М., Джейкобс Э.Дж. , Diver WR, Albanes D, Weinstein SJ, Virtamo J, Kooperberg C, Hohensee C, Rodabough RJ, Cortessis VK , Conti DV, Gago-Dominguez M, Stern MC, Pike MC, Van Den Berg D, Yuan JM, Haiman CA, Cussenot O, Cancel-Tassin G, Roupret M, Comperat E, Porru S, Carta A, Pavanello S, Arici C, Mastrange Ло Г., Гроссман Х.Б., Ван З., Дэн Х., Чанг К.С., Хатчинсон А., Бердетт Л., Уиллер В., Фраумени Дж., Чанок С.Дж., Хьюитт С.М., Сильверман Д.Т., Ротман Н.
, Прокунина-Олссон Л.PMID: 25320178; PMCID: PMC4203382. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 14 Поля: Перевод: HumanCells
Э., Амброзоне С.Б., Олдрич М., Амиано П., Амос С., Андерссон У., Андриоле Г., Андрулис И.Л., Аричи С., Арслан А.А., Остин М.А., Барис Д., Баркаускас Д.А., Бассиг Б.А., Бин Фриман Л.Е., Берг К.Д., Берндт С.И., Бертацци П.А., Биритвум Р.Б., Блэк А., Блот В., Боинг Х., Боффетта П., Болтон К., Бутрон-Рюо М.С., Браччи П.М., Бреннан П., Бринтон Л.А., Броцман М., Буэно-де-Мескита Х.Б., Беринг Дж.Е. , Батлер М.А., Кай К., Канцел-Тассин Г., Канциан Ф., Цао Г., Капорасо Н.Э., Каррато А., Карреон Т., Карта А., Чанг Г.К., Чанг И.С., Чанг-Клод Дж., Че Х, Чен Си Джей, Чен Си, Chen CH, Chen C, Chen KY, Chen YM, Chokkalingam AP, Chu LW, Clavel-Chapelon F, Colditz GA, Colt JS, Conti D, Cook MB, Cortessis VK , Crawford ED, Cussenot O, Davis FG, De Vivo I, Deng X, Ding T, Dinney CP, Di Stefano AL, Diver WR, Duell EJ, Elena JW, Fan JH, Feigelson HS, Feychting M, Fig ueroa JD, Flanagan AM, Fraumeni JF, Freedman ND, Fridley BL, Fuchs CS, Gago-Dominguez M, Gallinger S, Gao YT, Gapstur SM, Garcia-Closas M, Garcia-Closas R, Gastier-Foster JM, Gaziano JM, Герхард Д.
С., Гиффен К.А., Джайлз Г.Г., Гилландерс Э.М., Джованнуччи Э.Л., Гоггинс М., Гокгоз Н., Гольдштейн А.М., Гонсалес С., Горлик Р., Грин М.Х., Гросс М., Гроссман Х.Б., Грабб Р., Гу Дж., Гуан П., Хайман К.А. , Холлманс Г., Хэнкинсон С.Э., Харрис К.С., Хартдж П., Хаттингер С., Хейс Р.Б., Хе К., Хелман Л., Хендерсон Б.Е., Хенрикссон Р., Хоффман-Болтон Дж., Хоэнси С., Холли Э.А., Хонг Ю.К., Гувер Р.Н., Хосгуд HD , Hsiao CF, Hsing AW, Hsiung CA, Hu N, Hu W, Hu Z, Huang MS, Hunter DJ, Inskip PD, Ito H, Jacobs EJ, Jacobs KB, Jenab M, Ji BT, Johansen C, Johansson M, Johnson A, Kaaks R, Kamat AM, Kamineni A, Karagas M, Khanna C, Khaw KT, Kim C, Kim IS, Kim JH, Kim YH, Kim YC, Kim YT, Kang CH, Jung YJ, Kitahara CM, Klein AP, Кляйн Р., Когевинас М., Кох В.П., Кохно Т., Колонел Л.Н., Куперберг С., Крац С.П., Крог В., Кунито Х., Курц Р.С., Куруку Н., Лан К., Латр op M, Lau CC, Lecanda F, Lee KM, Lee MP, Le Marchand L, Lerner SP, Li D, Liao LM, Lim WY, Lin D, Lin J, Lindstrom S, Linet MS, Lissowska J, Liu J, Ljungberg Б.
, Ллорета Дж., Лу Д., Ма Дж., Малац Н., Маннисто С., Марина Н., Мастранжело Г., Мацуо К., МакГлинн К.А., Маккин-Каудин Р., Макнил Л.Х., Маквильямс Р.Р., Мелин Б.С., Мельцер П.С., Менса Д.Э., Мяо X, Michaud DS, Mondul AM, Moore LE, Muir K, Niwa S, Olson SH, Orr N, Panico S, Park JY, Patel AV, Patino-Garcia A, Pavanello S, Peeters PH, Peplonska B, Peters U, Petersen GM, Picci P, Pike MC, Porru S, Prescott J, Pu X, Purdue MP, Qiao YL, Rajaraman P, Riboli E, Risch HA, Rodabough RJ, Rothman N, Ruder AM, Ryu JS, Sanson M, Schned A, Шумахер Ф.Р., Шварц А.Г., Шварц К.Л., Швенн М., Скотланди К., Сеоу А., Серра С., Серра М., Сессо Х.Д., Севери Г., Шен Х., Шен М., Шете С., Шираиши К., Шу Х.О., Сиддик А., Сьеррасесумага Л. , Sierri S, Loon Sihoe AD, Silverman DT, Simon M, Southey MC, Spector L, Spitz M, Stampfer M, Stattin P, Stern MC, Stevens VL, Stolzenberg-Solomon RZ, Stram DO, Strom SS, Su WC, Sund M, Sung SW, Swerdlow A, Tan W, Tanaka H, Tang W, Tang ZZ, Tardon A, Tay E, Taylor PR, Tettey Y, Thomas DM, Tirabosco R, Tjonneland A, Tobias GS, Toro JR, Travis RC, Trichopoulos D, Troisi R, Truelove A, Tsai YH, Tucker MA, Tumino R, Van Den Berg D, Van Den Eeden SK, Vermeulen R, Vineis P, Visvanathan K, Vogel U, Wang C, Wang C, Wang J, Wang SS, Weiderpass E, Weinstein SJ, Wentzensen N, Wheeler W, White E, Wiencke JK, Wolk A, Wolpin BM, Wong MP, Wrensch M, Wu C, Wu T, Ву С и др.
PMID: 25027329; PMCID: PMC4240198. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 58 Поля: Перевод: HumanCells
К., Кимени Л., Анселл С.М., Бхатия С., Стронг Л.С., Галан П., Ваттен Л., Хаберманн Т.М., Дуэлл Э.Дж., Лейк А., Винстра Р.Н., Виссер Л., Лю Ю., Ураяма К.Ю., Монтгомери Д., Габорио В., Вайс Л.М. , Бирнс Г., Латроп М., Кокко П., Бест Т., Скол А.Д., Адами Х.О., Мелби М., Черхан Дж.Р., Галлахер А., Тейлор Г.М., Слагер С.Л., Бреннан П., Кутзи Г.А., Конти Д.В., Онел К., Джарретт Р.Ф., Хьялгрим Х., ван ден Берг А., Маккей Д.Д.PMID: 244; PMCID: PMC4055950. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 27 Поля: Перевод: HumanCells
Урол Онкол. 2014 ноябрь; 32(8):1341-6. Faber KD, Carlos MC, Cortessis VK , Daneshmand S.PMID: 24856980. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 2 Поля: Перевод: Люди
, Сиддик А., Кортессис В.К. , Куперберг К., Куссено О., Бенхаму С., Прескотт Дж., Порру С., Буэно-де-Мескита Х.Б., Трихопулос Д., Юнгберг Б., Клавель-Шапелон Ф., Вейдерпасс Э., Крог В., Дорронсоро М., Трэвис Р., Тьённеланд А., Бренан П., Чанг-Клод Дж., Риболи Э., Конти Д., Гаго-Домингес М., Стерн М.С., Пайк М.С., Ван Ден Берг Д., Юань Дж.М., Хоэнси С., Родабо Р., Кансел-Тассин Г., Рупре М., Комперат Э., Чен С., Де Виво И., Джованнуччи Э., Хантер Д.И., Крафт П., Линдстрем С., Карта А., Паванелло С., Аричи С., Мастранжело Г., Карагас М.Р., Шнед А. , Арменти К.Р., Хосейн Г.М., Хайман К.А., Фраумени Дж.Ф., Чанок С.Дж., Чаттерджи Н., Ротман Н., Сильверман Д.Т.PMID: 24662972; PMCID: PMC4123644. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 16 Поля: Перевод: Люди Три автора отвечают.
Am J Эпидемиол. 2014 г., 15 апреля; 179(8):1037. Cortessis VK , Фэй Джонсон Томас Дж., Томас Д.С.PMID: 24647848.
, Чжан В., Су Ю. К. , Стерн МЦ.PMID: 24382701; PMCID: PMC4016180. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 11 Поля: Перевод: HumanCells
, Тьённеланд А., Бренан П., Чанг-Клод Дж., Риболи Э., Конти Д., Гаго-Домингес М., Стерн М.С., Пайк М.С., Ван Ден Берг Д., Юань Дж.М., Хоэнси С., Родабо Р., Кансел-Тассин Г., Рупре М., Комперат Э., Чен С., Де Виво И., Джованнуччи Э., Хантер Д.Дж., Крафт П., Линдстром С., Карта А., Паванелло С., Аричи С., Мастранджело Г., Камат А.М., Лернер С.П., Бартон Гроссман Х., Лин Дж., Гу Дж., Пу Х, Хатчинсон А., Бурдетт Л., Уилер В., Когевинас М., Тардон А., Серра С., Каррато А., Гарсия-Клосас Р., Ллорета Дж., Швенн М., Карагас М.Р., Джонсон А., Шнед А., Арменти К.Р., Хосейн Г.М., Андриоле Г., Грабб Р., Блэк А., Райан Дайвер В., Гапстур С.М., Вайнштейн С.Дж., Виртамо Д., Хай Ман К.А., Ланди М.Т., Капорасо Н., Фраумени Дж.Ф., Винейс П., Ву Х, Сильверман Д.Т., Чанок С., Ротман Н.PMID: 24163127; PMCID: PMC35. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 62 Поля: Перевод: Люди
Am J Эпидемиол. 2013 15 октября; 178(8):1240-5.Томас Дж. П., Дэвис-Дао С., Левингер Дж. П., Зигмунд К. Д., Гамильтон А. С., Данешманд С., Скиннер Е. С., Томас Д. С., Cortessis VK . PMID: 23
PMID: 23775870. Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 17 Поля: Перевод: HumansAnimalsПотенциальное влияние возраста при первом употреблении марихуаны на развитие несеминоматозных опухолей зародышевых клеток яичка.Рак. 2013 15 марта; 119(6):1284-5. Лаксон Дж. К., Бернштейн Л., Кортессис В.К. . PMID: 23233189.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 2 Поля: Перевод: ЛюдиВлияние цервицита на визуальный осмотр уксусной кислотой. J Низкий генитальный тракт Dis. 2008 г., октябрь; 12(4):282-6. Дэвис-Дао К.А., Кремер М., Феликс Дж., Кортессис В.К. .PMID: 18820542.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 4 Поля: Перевод: ЛюдиRe: Препубертатная орхиопексия при крипторхизме может быть связана с более низким риском рака яичка. Дж Урол. 2008 г., август; 180(2):783-4; ответ автора 784-5.Туазон Э., Бэнкс К., Кох С.Дж., Де Филиппо Р.Е., Чанг А., Харди Б.Е., Кортессис В.К. . PMID: 18555491.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 3 Поля: Перевод: ЛюдиМужское бесплодие и изменение длины повторов CAG в гене рецептора андрогенов: метаанализ. J Clin Endocrinol Metab. 2007 ноябрь; 92(11):4319-26. Дэвис-Дао СА, Туазон ЭД, Сокол РЗ, Кортессис ВК .PMID: 17684052.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 22 Поля: Перевод: HumanCellsПолногеномный скрининг локусов предрасположенности к опухолям зародышевых клеток яичка. Хум Мол Жене. 2006 01 февраля; 15(3):443-51. Крокфорд Г.П., Лингер Р., Хокли С., Дудакия Д., Джонсон Л., Хаддарт Р., Такер К., Фридлендер М., Филлипс К.А., Хогг Д., Джуэтт М.А., Лохинска Р., Даугард Г., Ричард С., Шомпре А., Бонаити-Пелли К., Хайденрайх А., Альберс П., Олах Э., Геци Л., Бодроги И., Ормистон В.Дж., Дали П.А., Гилфорд П., Фосса С.Д., Хеймдал К., Тюландин С.А., Любченко Л., Столл Х., Вебер В., Форман Д., Оливер Т., Эйнхорн Л. , McMaster M, Kramer J, Greene MH, Weber BL, Nathanson KL, Cortessis V , Easton DF, Bishop DT, Stratton MR, Rapley EA.PMID: 16407372.
Посмотреть в: PubMed Упоминания: 66 Поля: Перевод: HumanCellsМолекулярно-эпидемиологический анализ экспрессии циклооксигеназ 1 и 2, использование нестероидных противовоспалительных препаратов и риск колоректальной аденомы.Клин Колоректальный рак. 2005 март; 4(6):390-5. Хайле Р.В., Йохим Дж.М., Кортессис В.К. , Лин Дж., Левин А.Дж., Дьеп А., Даненберг К., Даненберг П. PMID: 15807932.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 1 Поля: Перевод: ЛюдиПотребление мяса, мутагены, связанные с приготовлением пищи, и риск колоректальной аденомы в исследовании случай-контроль на основе сигмоидоскопии.Канцерогенез. 2005 март; 26(3):637-42. Gunter MJ, Probst-Hensch NM, Cortessis VK , Kulldorff M, Haile RW, Sinha R. PMID: 15579480.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 31 Поля: Перевод: ЛюдиАнализ мутаций генов INSL3 и GREAT/LGR8 при семейном крипторхизме.Урология. 2004 ноябрь; 64(5):1032-6. Фэн С., Кортессис В.К. , Хванг А., Харди Б., Кох С.Дж., Богачева Н.В., Агульник А.И. PMID: 15533513.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 6 Поля: Перевод: ЛюдиТоксикокинетическая генетика: подход к взаимодействию ген-среда и ген-ген в сложных метаболических путях.Научная публикация IARC. 2004 г.; (157):127-50. Кортессис V , Томас, округ Колумбия. PMID: 15055294.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 13 Поля: Перевод: ЛюдиНесколько элементов регулируют транскрипцию GAD65.Дев Нейроски. 1997 год; 19(6):465-75. Pinal CS, Cortessis V , Тобин AJ. PMID: 9445084.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 4 Поля: Перевод:AnimalsCellsВыборочный подход Гиббса к анализу сцепления.Хам Херед. 1992 год; 42(1):63-76. Томас, округ Колумбия, Кортессис V . PMID: 1555847.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 17 Поля: Перевод: HumansAnimalsОрнитинаминотрансфераза (ОАТ): рекомбинация между Х-сцепленной последовательностью ОАТ (7.5 kb) и локус болезни Норри. Геномика. 1990 январь; 6(1):123-8. Ngo JT, Bateman JB, Spence MA, Cortessis V , Sparkes RS, Kivlin JD, Mohandas T, Inana G. PMID: 1968041.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 5 Поля: Перевод: HumanCellsПовторяющийся отчет о переходе в семейство болезни Норри.Am J Med Genet. 1989 г., июнь; 33(2):286. Ngo J, Spence MA, Cortessis V , Bateman JB, Sparkes RS. PMID: 2764042.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 2 Поля: Перевод: HumanCellsБолезнь Норри: анализ сцепления с использованием теста 4.RFLP размером 2 т.п.н., обнаруженный зондом кДНК орнитинаминотрансферазы человека. Геномика. 1989 май; 4(4):539-45. Нго Дж.Т., Бейтман Дж.Б., Кортессис V , Спаркс Р.С., Мохандас Т., Инана Г., Спенс М.А. PMID: 2568328.
Посмотреть в: PubMed Упоминания: 6 Поля: Перевод: HumansAnimalsCellsСравнение методов пораженного члена родословной и lod-оценки.Прог Клин Биол Рез. 1989 год; 329:135-40. Goldstein AM, Weeks DE, Cortessis V , Haile RW. PMID: 2622942.
Посмотреть в: PubMed Упоминания: Поля: Перевод: ЛюдиРекомбинационное событие между болезнью Норри и локусами DXS7.Клин Жене. 1988 июль; 34(1):43-7. Ngo JT, Spence MA, Cortessis V , Sparkes RS, Bateman JB. PMID: 2
Гены слюнных белков, богатых пролином, и вкуса к фенилтиомочевине у человека не связаны тесно.Цитогенет Клеточный Генет. 1988 год; 49(4):315-7. О’Хэнлон К., Вайсбекер К., Кортессис V , Спенс М.А., Азен Э.А. PMID: 24.
Посмотреть в: PubMed Упоминаний: 1 Поля: Перевод: HumanCellsПоправка на переменный возраст начала заболевания при оценке семейного относительного риска, когда существует долговременная тенденция заболеваемости.Хам Херед. 1986 год; 36(4):227-32. Haile RW, Cortessis VK , Perdue ST. PMID: 3759099.
Посмотреть в: PubMed Упоминания: Поля: Перевод: ЛюдиЭтот очень уважаемый американский сорт яблок назван в честь поселения Эсопус, округ Ольстер, штат Нью-Йорк, где он был найден в конце 18 века.Ходили слухи, что это любимое яблоко Томаса Джефферсона. Его широко выращивали в США в 19 веке и использовали как в десертных, так и в кулинарных целях, но впоследствии он вышел из моды, хотя остается популярным сортом для садоводов, а деревья доступны во многих питомниках США. Яблоки имеют отличный вкус, который улучшается при хранении.
В то время как американские энтузиасты яблок часто ищут европейские (и особенно английские) традиционные сорта, в Европе, к сожалению, мало интереса к американским сортам.Из комментариев, которые мы получаем от посетителей этого веб-сайта, становится очевидным, что американские и европейские вкусы яблок совершенно разные, причем европейцы, по-видимому, предпочитают немного более сложные вкусы. Однако, если когда-либо существовал американский сорт, который должен был бы понравиться европейским вкусам, это должен был быть шпицберг. Вкус действительно ароматный и соответствует сложности английских ароматных яблок. Мякоть маслянистая, густо-желтая, с насыщенной резкостью, которая часто характерна для высококачественных десертных яблок.Поедание шпицберга — это очень приятное занятие. Что касается ассортимента в супермаркетах, наиболее близким, вероятно, является Джаз, который также имеет такую же плотную мякоть и богатый острый вкус.
К сожалению, некоторые из лучших ароматных яблок также наименее надежны для выращивания (вспомните Orange Pippin от Cox). Шпицберг также попадает в эту категорию. Один из наших перечисленных поставщиков, Cummins Nursery, оценивает шпицбергера как « восприимчивый почти ко всем распространенным заболеваниям ».Также относительно трудно достать деревья этого сорта в Европе, хотя специализированные поставщики могут прививать на заказ. Что еще хуже, как и многим американским сортам Spitzenberg нужен хороший уровень солнечного света, и он созревает довольно поздно в сезон, поэтому для достижения наилучших результатов садовникам из Северной Европы необходимо найти защищенную южную стену. Однако затраченные усилия, вероятно, того стоят, поскольку шпицберг — превосходное яблоко.
Мы благодарны Национальной фруктовой коллекции Великобритании Defra за дегустацию образцов этого сорта яблок.
Радхика Шрираман Кумар, 1 Джейн Л. Мессина, 2,3 Вернон К. Сондак, 3 Дэймон Р. Рид, 3–6
Введение
Подростковая и юношеская онкология (AYA) занимается лечением онкологических пациентов в возрасте от 15 до 39 лет. Эти пациенты имеют уникальные потребности, включая сохранение фертильности, и были разработаны рекомендации, позволяющие оптимизировать комплексный подход к этим пациентам. 1 Эта группа не получила таких преимуществ от клинических испытаний, как их более молодые или пожилые коллеги. 2–4 Все больше больниц разрабатывают программы для удовлетворения потребностей пациентов с AYA. 5 В то время как литература поддерживает лечение некоторых из этих пациентов в соответствии с педиатрическими протоколами, например, в случае острого лимфобластного лейкоза 6 и других видов рака, которые чаще лечат детские онкологи, 7 лечение меланомы у подростков, вероятно, оптимизировано эти пациенты ведутся в сотрудничестве с комплексными онкологическими программами для взрослых, в которых используются патологическая оценка, хирургические подходы и передовые медицинские методы лечения, которые привели к огромным успехам для пациентов с меланомой в последние годы.
Существуют разногласия по поводу верхнего и нижнего возрастных диапазонов в AYA Oncology и в определении подросткового возраста в этом контексте. В то время как некоторые выступают за определение 15–18 лет как нижней пороговой точки, другие утверждают, что после полового созревания подростки в возрасте 12 лет с 5-й стадией развития по Таннеру могут быть достаточно физиологически зрелыми, чтобы участвовать в клинических испытаниях. 8 В то время как руководящие принципы Международной конференции по гармонизации включают возраст 12–16 или 18 лет (в зависимости от географического региона), возрастной диапазон расширен с 12 до 21 года для медицинских устройств. 9 На самом деле, недавнее исследование, посвященное изучению данных об очистке от лекарств после принятия Закона о внесении поправок в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) от 2007 года, показало, что более 94% одобренных агентов имели эквивалентные дозы у подростков, что и у взрослых, при определении подросткового возраста как 12 лет. лет или выше. 10
Меланома составляет 7,9% всех злокачественных новообразований AYA, что делает ее одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей в этой популяции. 11,12 Хотя данные о заболеваемости меланомой, характерной для AYA-популяции, недоступны, пациенты моложе 20 лет составляют 1% всех меланом.Заболеваемость неуклонно растет с возрастом: 6,5% всех диагнозов меланомы приходится на возраст до 34 лет (рис. 1). 13 Заболеваемость меланомой среди подростков увеличивалась со скоростью 2% в год в Соединенных Штатах за последние 3 десятилетия 14 с аналогичным увеличением в европейских странах. 15–17 Хотя большинство новых диагнозов приходится на пациентов европеоидной расы, заболеваемость также продолжает расти среди латиноамериканцев и коренных американцев. 18 Факторы риска включают воздействие ультрафиолетового излучения, посещение солярия, светлую кожу, меланому в семейном анамнезе, наличие множественных атипичных невусов, врожденных меланоцитарных невусов, пигментную ксеродерму и мутации зародышевой линии с участием медиаторов клеточного цикла. 19–21
Рисунок 1. Заболеваемость и смертность от меланомы. |
Диагноз
Клиническая картина и первичная биопсия
У молодых взрослых обычно наблюдаются классические признаки асимметрии, неровные границы, неоднородный цвет и увеличение диаметра. Их меланомы чаще возникают из диспластических невусов, которые развились, а не из врожденных невусов. По сравнению с пожилыми людьми у них, скорее всего, будет локализованное заболевание на момент обращения, с большей вероятностью они будут европеоидами со светлой кожей и с большей вероятностью подвергались воздействию соляриев и воздействию ультрафиолета.
В то время как многие подростки будут иметь общие клинические признаки меланомы взрослых, некоторые из них будут иметь перекрывающиеся черты с пиогенной гранулемой, такие как амеланотические поражения (розовые/красные/телесного цвета) с симметричными папулезными или узелковыми образованиями. Другие будут подозрительны только из-за изменений с течением времени, называемых эволюцией. 22 Фактически, наиболее распространенным диагнозом до биопсии является пиогенная гранулема. 22 Из-за неспецифического течения и относительной редкости меланомы AYA велика вероятность задержки в постановке диагноза.У подростков чаще, чем у молодых взрослых, возникают поражения, возникающие из врожденных невусов, они отличаются этническим разнообразием и имеют мутации зародышевой линии. Клиническая оценка должна включать историю врожденного меланоцитарного невуса или другого предшествующего поражения в области биопсии, возраст пациента, объем биопсии (полное иссечение, бритвенная биопсия, частичное иссечение/пункционирование), демографические данные пациента, цвет и размер поражения и фотография поражения, так как это может помочь дерматопатологу, еще больше подчеркивая ценность тесного сотрудничества между клиницистом и патологоанатомом при лечении пигментных поражений у подростков.
По возможности образец биопсии должен включать полное иссечение поражения с узким краем нормальной кожи, что облегчает патологоанатомическую оценку поражения, включая его связь с соседними участками кожи и подкожной клетчатки.
Патология
У молодых людей патологический диагноз часто бывает однозначным, и его можно облегчить с помощью иммуноокрашивания S100, Ki-67 и HMB-45. Наиболее распространенными подтипами являются поверхностно распространяющаяся и узловатая меланомы, возникающие из диспластических невусов, и по сравнению с пожилыми людьми десмопластическая меланома и злокачественное лентиго встречаются редко.У них чаще, чем у детей с меланомой, возникают мутации, такие как BRAF, и реже возникают меланомы, возникающие из врожденных невусов.
У подростков наблюдается более широкий спектр меланоцитарных новообразований, что иногда приводит к диагностической неоднозначности. Хотя эти атипичные меланоцитарные новообразования чаще встречаются в педиатрической популяции препубертатного возраста, они могут быть диагностической загадкой. Многочисленные проспективные и ретроспективные исследования были направлены на выяснение естественного течения этих атипичных новообразований 23–31 , во многих случаях еще более осложненных диагностическими разногласиями между даже опытными дерматопатологами. 32
Флуоресцентная гибридизация in situ может помочь дерматопатологу в постановке диагноза. По сравнению с доброкачественными невусами меланомы в этом случае чаще имеют мутации в хромосомах 6p25 (локус гена RREB1 ), 6q23 ( MYB ), Cep6 (центромер хромосомы 6), 11q13 ( CCND1 ). ), 33 6p25, 11q13, 9p21 ( CDKN2A ) и 8q24 ( cMYC ). 25 Меланомы чаще имеют хромосомные приросты или потери, при этом 96% демонстрируют аномалии.Эти исследования предполагают спектр меланоцитарных новообразований у подростков и детей, начиная от доброкачественных невусов и заканчивая меланомой.
Мы обнаружили, что отсутствие стандартной номенклатуры для классификации этих атипичных новообразований приводит к длинным и часто запутанным отчетам о патологии, увеличивает стресс среди пациентов и их семей и потенциально затрудняет планирование лечения. Чтобы улучшить общение между патологоанатомом и клиницистом, мы разработали пятибалльную шкалу, аналогичную классификации системы отчетности и данных визуализации молочной железы, используемой для отчетов маммографии и впоследствии модифицированной для описания атипичных невусов. 34 Эта система (рис. 2) классифицирует поражения по шкале от 1 (считается однозначно доброкачественной, без видимых атипичных признаков) до 5 (считается однозначно злокачественной) на основе гистопатологических данных и любых доступных молекулярно-генетических данных. Поражение, которое, по мнению патологоанатома, соответствует доброкачественному поражению, но имеет некоторые атипичные признаки, классифицируется как категория 2 (атипичное, предпочтительно доброкачественное), в то время как поражение, которое наиболее похоже на злокачественное, но не имеет однозначных диагностических признаков меланомы, классифицируется как категория 4 (атипичное). в пользу меланомы).Атипичные поражения без достаточных признаков, чтобы взвесить в пользу того или иного конца спектра, классифицируются как категория 3 (атипичные). Конкретные критерии, по которым поражение попадает в каждую категорию, могут различаться для разных гистологических подтипов атипичных меланоцитарных поражений и даже для разных патологов, оценивающих одно и то же поражение, но система нумерации позволяет клиницисту точно понять, как патолог классифицирует это поражение, и соответственно планирует лечение. Дополнительную информацию о диагностике и лечении атипичных меланоцитарных новообразований можно найти в нескольких источниках. 35–38 Оставшаяся часть статьи будет посвящена ведению пациентов с AYA, у которых был поставлен однозначный диагноз меланомы.
Рисунок 2 Система классификации меланоцитарных новообразований у детей, от доброкачественных до меланомы. |
Стадирование
Американский объединенный комитет по определению стадии меланомы при раке применяется для всех возрастов, и для AYA не существует конкретных рекомендаций. Из-за низкого риска отдаленного заболевания у пациентов I и II стадии без клинических признаков или результатов обследования, позволяющих предположить распространение, и из-за рисков, связанных с ионизирующим излучением у подростков, 39,40 компьютерная томография (КТ) или позитронно-эмиссионная томография/КТ сканирование у пациентов моложе 18 лет следует использовать до операции только по четко определенным показаниям: у пациентов с дооперационным диагнозом меланомы III стадии и у пациентов с признаками или симптомами, подозрительными на метастатическое заболевание.
Лечение
Хирургия
Широкое иссечение
Хирургия является основным методом лечения всех локализованных меланом кожи. Не существует оптимального края иссечения, специфичного для подростков и молодых людей с меланомой. Таким образом, мы рекомендуем использовать стандартные рекомендации для взрослых с полями 1 см для поражений ≤1 мм или там, где болезненность не позволяет использовать более широкие поля при поражениях глубиной 1–2 мм, и поля 2 см для более толстых поражений. Детям младшего возраста может не потребоваться такой широкий край даже для более толстых меланом. 41 Основной целью иссечения является получение отрицательных полей.
Лечение регионарных лимфатических узлов
У молодых пациентов чаще бывает положительный результат биопсии сигнального лимфатического узла (БСЛУ), независимо от толщины и митотической активности, по сравнению с пожилыми людьми. 42 Более 20% детей и подростков с клинически отрицательными лимфоузлами и первичной меланомой толщиной ≥1 мм будут иметь как минимум один позитивный сторожевой лимфатический узел.Кроме того, СЛУ является прогностическим инструментом для меланомы AYA. Рецидив и смерть более вероятны в случаях с положительными сигнальными лимфатическими узлами, как и у пожилых людей. 43–46 Осложнения удаления нескольких лимфатических узлов из бассейна редки как у пациентов с AYA, так и у пожилых людей. 47 Таким образом, мы обычно выступаем за использование БСЛУ у пациентов с AYA с меланомами толщиной более 0,75 мм, как и у взрослых. 48
Ведение пациентов с меланомой AYA с положительным сторожевым лимфатическим узлом аналогично таковому у пожилых людей, но очевидно, что необходимо учитывать некоторые особенности.Имеются ограниченные данные о частоте поражения несигнальных лимфоузлов при меланоме у детей и подростков. 49,50 Хотя вовлеченные несигнальные лимфатические узлы присутствуют только у 15–20% взрослых пациентов, 51–53 завершение лимфаденэктомии является текущим стандартом медицинской помощи для взрослых пациентов. 54 Осложнения диссекции лимфатических узлов у пациентов с AYA могут включать хроническую лимфедему и послеоперационные инфекции, как и у пожилых людей, 55 , поэтому все чаще рассматривается наблюдение за лимфоузлами вместо лимфаденэктомии.Тем не менее, подростки и молодые люди могут столкнуться с определенными проблемами при соблюдении режима наблюдения, рекомендованного для пациентов с положительными сигнальными лимфатическими узлами, которым не была проведена полная лимфаденэктомия.
Мы рекомендуем завершение лимфаденэктомии или выборочное наблюдение на основании следующих факторов: количество и расположение сторожевых лимфатических узлов, пораженных опухолью, степень вовлечения опухоли в положительные лимфатические узлы, результаты предоперационной лимфосцинтиграфии (которые потенциально могут указывать на вероятность вовлечения несигнального узла), 56 и на основе ожидаемой способности соответствовать требованиям при тщательном наблюдении.Пациентам в нашей практике с положительным СЛУ, выбравшим наблюдение без завершения лимфаденэктомии, рекомендуется проходить ультразвуковое наблюдение за лимфоузловым тазом каждые 4–6 мес в течение первых 2–3 лет, а затем каждые 6–12 мес в дальнейшем в течение минимум 5 лет или до развития узлового или отдаленного рецидива.
Всем пациентам с клинически определяемым поражением лимфатических узлов следует провести радикальную лимфаденэктомию пораженного(ых) бассейна(ов) (терапевтическая диссекция лимфатических узлов), если нет признаков отдаленного метастатического заболевания.В случае наличия паховых лимфатических узлов показания к тазовой («глубокой») диссекции лимфатических узлов неясны у подростков и молодых людей, как и у пожилых людей. Доказательства вовлечения одного или нескольких подвздошных или запирательных лимфатических узлов являются единственным абсолютным показанием к глубокой диссекции лимфатических узлов. Тем не менее, тазовую лимфаденэктомию следует рассматривать при множественных или крупных паховых лимфоузлах даже при отсутствии патологических тазовых лимфоузлов при предоперационном сканировании. Исследования у взрослых показали, что включение наружных подвздошных и запирательных лимфоузлов при диссекции пахово-бедренных лимфоузлов не увеличивает долгосрочную заболеваемость, 57,58 и наш стационарный опыт в популяции AYA сопоставим.
Системное лечение
Метастатическая меланома
Системное лечение нерезектабельной метастатической меланомы у пациентов с AYA в значительной степени экстраполировано из исследований пожилых людей. До 2010 года не существовало явно эффективной терапии метастатической или нерезектабельной меланомы. Варианты лечения пациентов были ограничены дакарбазином и высокими дозами интерлейкина-2, 59,60 , ни один из которых не приводил к постоянному улучшению выживаемости. За последние 5 лет мутации, связанные с меланомой, были лучше охарактеризованы, и наше понимание противоопухолевого иммунного ответа резко расширилось, что привело к разработке молекулярно-таргетной терапии и иммунотерапии, которые были эффективны для продления времени без прогрессирования и общего выживаемость у взрослых с нерезектабельной метастатической меланомой.
Наиболее важной целевой мутацией, характерной для меланомы, является мутация BRAF, при этом до 60% меланом у молодых людей имеют точечные мутации, приводящие к его конститутивной активации. 61 Мутации в подростковой меланоме кожи (и в некоторой степени в педиатрических случаях) аналогичны мутациям у взрослых. 62 Медиатор пути RAS/RAF/MEK/ERK, конститутивно активный BRAF приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Ориентация на BRAF V600 эффективна для увеличения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. 63–65 Двумя основными препаратами являются вемурафениб и дабрафениб, 63,64,66 , которые были одобрены FDA для лечения нерезектабельной метастатической меланомы с мутацией BRAF (таблица 1). Однако эти агенты могут активировать BRAF и путь RAS/RAF/MEK/ERK в меланомах BRAF дикого типа. Таким образом, эти агенты зарезервированы для меланом с мутацией BRAF. Резистентность может развиться у этих пациентов в среднем в течение 6–7 месяцев, 63,64 , а в недавних исследованиях были предприняты попытки комбинирования агентов, ингибирующих нижестоящие киназы, с ингибиторами BRAF.Испытания, сочетающие ингибиторы MEK (кобиметиниб, траметиниб) и ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб), показали многообещающие результаты с точки зрения выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости 67–69 (таблица 1), и комбинированная терапия в настоящее время считается стандартом лечения. уход за взрослыми пациентами с меланомой, получающими терапию, направленную на BRAF. Важно отметить, что практически во все эти испытания были включены только пациенты в возрасте 18 лет и старше, исключая пациентов подросткового возраста.
Таблица 1 Доступные в настоящее время таргетные терапии, одобренные FDA |
Другим основным терапевтическим подходом является использование иммунотерапии. 70 Были разработаны антитела контрольной точки иммунного ответа, которые нейтрализуют иммуносупрессивные сигналы цитотоксического Т-клеточного антигена-4 (ипилимумаб) и PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб). Первым из трех препаратов, поступивших в клинику, был ипилимумаб, который, как было показано, улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатической меланомой по сравнению с вакциной или дакарбазином. 71,72 Когда были объединены и проанализированы результаты испытаний ипилимумаба Фазы II и III, медиана общей выживаемости составила 11,4 месяца, а через 3 года 22% всех пациентов с метастатической меланомой были еще живы. 73,74 Ниволумаб и пембролизумаб представляют собой антитела, нацеленные на PD-1 на цитотоксических Т-лимфоцитах. Было показано, что ниволумаб улучшает выживаемость без прогрессирования как в качестве монотерапии по сравнению с дакарбазином, так и в комбинации с ипилимумабом по сравнению с монотерапией ипилимумабом у пациентов с нерезектабельной метастатической меланомой. 75–77 Аналогичным образом пембролизумаб продемонстрировал значительное улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с ипилимумабом (табл. 1). 78
Эти агенты также исследуются у детей, но обычно после завершения исследований у взрослых. О результатах применения ипилумимаба у взрослых впервые сообщили в исследованиях фазы I в 2005 г., а в базовом исследовании фазы III за 4-летний период приняли участие 676 пациентов, то есть более 14 пациентов в месяц. 71 Педиатрическое исследование I фазы ипилимумаба началось только в сентябре 2011 г., и к декабрю 2014 г. было завершено всего 29 пациентов (NCT01445379). Таким образом, существует 7-10-летний разрыв между воздействием ипилимумаба на взрослых и подростков для лечения меланомы с продолжающимся разрывом в текущих комбинированных исследованиях, которые не включают подростков. Поскольку исходы и токсичность не сообщаются по возрасту, результаты и токсичность, характерные для пациентов с AYA, такие как фертильность и качество жизни, не определены.Кроме того, было бы полезно провести анализ подгрупп, даже апостериорный, для недавно завершенных испытаний, чтобы увидеть, влияет ли возраст независимо на токсичность (традиционно сообщается, но также и на фертильность) или результат применения ингибиторов контрольных точек.
Адъювантная терапия
Системная адъювантная терапия применялась у пожилых пациентов с меланомой III стадии и у некоторых пациентов с II стадией высокого риска. У взрослых таргетные агенты в настоящее время изучаются в качестве адъювантной терапии. Ипилимумаб изучался в качестве адъювантной системной терапии.В исследовании III фазы EORTC 18071 изучался адъювантный ипилимумаб в течение 3 лет по сравнению с плацебо после полной резекции и лимфаденэктомии меланомы кожи III стадии высокого риска у взрослых. В исследование были включены пациенты в возрасте старше 18 лет. У пациентов, получавших ипилимумаб, медиана безрецидивной выживаемости значительно улучшилась и составила 26,1 месяца по сравнению с 17,1 месяцами у пациентов, получавших плацебо. При стратификации по характеристикам опухоли у пациентов с микроскопическим поражением лимфатических узлов и первичными изъязвлениями оказалось больше преимуществ.Однако в группе ипилимумаба было зарегистрировано значительное увеличение нежелательных явлений, при этом более чем у 50% пациентов развилась токсичность 3 или 4 степени. Желудочно-кишечная, печеночная и эндокринная токсичность привели к прекращению лечения более чем у 50% пациентов в группе ипилимумаба, в основном в течение первых 3 месяцев. Пять смертей в группе ипилимумаба были связаны с побочными эффектами препарата: три были вызваны колитом, один — миокардитом и один — полиорганной недостаточностью, связанной с синдромом Гийена-Барре. 79 Однако возраст этих пациентов не сообщается.
Подобно лечению метастатического заболевания, адъювантные исследования у подростков часто отстают от испытаний у взрослых. В то время как недавние совместные групповые исследования фазы III (исследование SWOG S0008 [NCT00006237], ECOG E1697 [NCT00003641] и E1609 [NCT012734338]), изучающие роль адъювантного интерферона у пациентов с меланомой с поражением лимфоузлов, включали детей в возрасте до 18 лет. были опубликованы специальные для пациентов подросткового возраста.Те же совместные группы следует приветствовать в ECOG 1609, продолжающемся адъювантном исследовании меланомы III/IV стадии высокого риска, рандомизирующем пациентов для получения высоких доз интерферона по сравнению с ипилимумабом в дозе 10 мг/кг или 3 мг/кг, в котором участвуют подростки от возраста 15 лет (NCT01274338). Наиболее изученным агентом в популяции AYA являются высокие дозы интерферона α-2b, но данные, специфичные для популяции AYA, отсутствуют. Педиатрические отчеты немногочисленны и предполагают лучшую переносимость этого агента у более молодых групп населения. 80–82 Сообщалось об исследованиях на взрослых, но выводы относительно популяции меланомы AYA не могут быть сделаны, поскольку не сообщается о возрастных исходах или токсичности. 83
Лучевая терапия
Метастатическая меланома
При метастатической меланоме у взрослых лучевая терапия имеет особое значение для местного контроля и при олигометастатическом заболевании как отдельно, так и при системном лечении. Во многих проспективных и ретроспективных исследованиях было отмечено, что стереотаксическая радиохирургия обеспечивает локальный контроль до 90% в местах лечения с благоприятным профилем безопасности, особенно в головном мозге, 84 позвоночнике, 85 и легких.Более того, как клинически, так и в исследованиях на животных, радиация, доставляемая с высокой дозой за фракцию, по-видимому, оказывает абскопальный эффект, при этом радиация вызывает иммунный ответ. 86–88 Механизм еще полностью не изучен. 89 Исследования проводились и продолжаются для выяснения возможного синергетического эффекта между стереотаксическим облучением и новыми иммунотерапевтическими агентами, как доклиническими 90 , так и клиническими (NCT01449279, NCT01689974, NCT01557114, NCT01565837 и NCT01497808).Точно так же еще предстоит определить потенциальную токсичность взаимодействия между иммунотерапией и стереотаксическим облучением при одновременном использовании этих двух методов.
Адъювантная лучевая терапия
Роль адъювантной лучевой терапии при меланоме у взрослых неоднозначна. Ретроспективные, а также проспективные исследования продемонстрировали показатели регионарного контроля выше 80% через 5 лет. 91–95 Было проведено одно рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали адъювантную лучевую терапию с наблюдением после завершения лимфаденэктомии у пациентов с поражением лимфоузлов высокого риска. 96 Несмотря на значительное улучшение местного контроля и снижение частоты рецидивов более чем на 50%, лучевая терапия не привела к улучшению общей выживаемости, так как большинство рецидивов были отдаленными или не подвергались лечению. При анализе подмышечных рецидивов у пациентов, получавших облучение, с большей вероятностью был рецидив в смежном поле, в то время как у тех, кто наблюдался, с большей вероятностью был рецидив внутри поля. 97
Как и в случае других методов лечения, имеется мало информации, касающейся пациентов с AYA.У пациентов моложе 18 лет при отсутствии общего улучшения выживаемости лучевую терапию часто откладывают до рецидива или в случае метастазирования.
Достижения в методах облучения, таких как визуальный контроль, стереотаксическая лучевая терапия, излучение с модулированной интенсивностью и облучение протонным пучком, позволили проводить более целенаправленное, конформное лечение. Сохранение нормальной ткани может иметь особое преимущество у молодых пациентов. Ретроспективные исследования предполагают эквивалентность гипофракционированного и традиционного фракционирования лечения. 95,98 Однако побочные эффекты адъювантной лучевой терапии могут включать риск лимфедемы, особенно при подмышечном и паховом облучении, где до 50% пациентов могут страдать лимфедемой. В недавнем исследовании 20 пациентов, получавших адъювантное облучение подмышечной и паховой областей, 15 из которых получали лучевую терапию с модулированной интенсивностью, частота лимфедемы 1-2 степени составила 45% с одним случаем лимфедемы 3 степени. Из 65% пролеченных пациентов, у которых был рецидив, у большинства были отдаленные метастазы. 99 Таким образом, адъювантное облучение у взрослых предназначено для пациентов с высоким риском: множественные узлы (более 3 в подмышечной области и более 4 в паховой области), экстракапсулярное распространение, поражения, при которых резекция до отрицательных краев привела бы к неприемлемым осложнениям и рецидивирующее заболевание. У пациентов моложе 18 лет порог для адъювантной лучевой терапии еще выше, при этом остаточное заболевание или нерезектабельное заболевание являются основным показанием для пациентов без метастазов.
Лечение, специфичное для AYA
Сохранение фертильности
Дополнительное внимание при лечении в условиях AYA включает обсуждение сохранения фертильности. Химиотерапия и облучение таза без экранирования могут повлиять на фертильность. Влияние иммунотерапии или таргетной терапии на фертильность изучено недостаточно. Считается, что дабрафениб, иматиниб и ипилимумаб влияют на беременность, проникая через плацентарную мембрану подобно материнским антителам, в то время как влияние вемурафениба на фертильность еще предстоит определить. 100 Часто эти пациентки не знают, что их фертильность может быть под угрозой, не имеют доступа к информации о возможных вариантах, не имеют достаточных финансовых ресурсов или не имеют достаточного времени для прохождения лечения. 101 Для женщин-пациентов с AYA перед системным лечением можно рассмотреть вопрос о сохранении эмбрионов и криоконсервации ооцитов или ткани яичников, а перед облучением таза можно рассмотреть транспозицию яичников и экранирование гонад. Для пациентов мужского пола с AYA можно рассмотреть возможность хранения спермы и экранирования гонад во время облучения таза.В то время как успешное лечение должно быть в центре внимания, фертильность следует обсудить до начала лечения.
Выживаемость
Не существует конкретных рекомендаций по последующему наблюдению при меланоме AYA, и используются рекомендации, установленные Национальной комплексной онкологической сетью для меланомы. 1,102 Возможность рецидива более чем через 5 лет после постановки диагноза, отражающая длительное естественное течение меланомы у подростков, указывает на необходимость длительного наблюдения, которое может быть особенно сложным в популяции AYA. 36 Пациенты с локализованным заболеванием на ранней стадии имеют отличный прогноз: общая выживаемость более 90 % при I стадии заболевания и 79–100 % при II стадии заболевания. 21,46,103 Эти пациенты должны проходить ежегодное обследование кожи у дерматолога, в большинстве случаев, а также последующее наблюдение каждые 3–12 месяцев в течение как минимум 5 лет и ежегодное последующее наблюдение, учитывая вероятность позднего рецидива . У подростков, как и у пожилых людей, рутинная визуализация не требуется. Для пациентов с регионарным метастатическим поражением (стадия III) общая выживаемость в течение 10 лет составляет 70–77%. 46 Рекомендуется более тщательное наблюдение с анамнезом и физикальным обследованием каждые 3–6 месяцев в течение первых 2 лет, каждые 3–12 месяцев до 5 лет и затем ежегодно. У этих пациентов можно рассмотреть возможность визуализации. Стадия IV болезни предвещает плохую общую выживаемость. У редких пациентов с метастазами, резецированных до безрецидивного состояния, требуется последующее наблюдение, подобное описанному для пациентов со стадией III.
Социально-экономические проблемы
Пациенты с АЯ также сталкиваются с экономическими и социальными препятствиями.В то время как подростки часто застрахованы через своих родителей, молодые люди исторически с большей вероятностью будут застрахованы недостаточно или не застрахованы, несмотря на недавний Закон о доступном медицинском обслуживании. 2 С поправкой на возраст, пол, почтовый индекс, уровень образования, расу и тип учреждения у молодых взрослых пациентов Medicaid с раком кожи в шесть раз больше шансов получить отдаленное заболевание, а у незастрахованных пациентов — в 3,5 раза больше. с отдаленными метастазами по сравнению с пациентами с частной страховкой. 11 В целом, пациенты с AYA с меньшей вероятностью будут лечиться в онкологическом центре, назначенном Национальным институтом рака, и с большей вероятностью у них возникнут проблемы с доступом к медицинской помощи в течение первых 3 лет после постановки диагноза. Факторы риска пробелов в охвате включают более низкий уровень образования, получение радикального лечения в настоящее время и плохое состояние здоровья до постановки диагноза. Даже 20% из тех, у кого есть страховка, сообщают, что им пришлось отказаться от некоторых рекомендованных врачом методов лечения из-за недостаточного покрытия или отсутствия финансовых ресурсов. 104 Важно отметить, что эти пациенты также с меньшей вероятностью будут участвовать в клинических исследованиях, 105 , что является одной из основных причин, которые, как считается, способствуют отсутствию улучшения выживаемости в этой популяции.
В то время как подростки часто исключаются из клинических испытаний из-за возраста, молодым людям приходится бороться с многочисленными конкурирующими обязательствами, такими как поддержка семьи, образование и сохранение стабильной работы. 106 Опрос пациентов с AYA и членов их семей показал, что увеличение продолжительности лечения, количества процедур и объем предоставляемой информации были потенциальными препятствиями для регистрации.Стресс, связанный с диагнозом, также привел к тому, что подростки и молодые люди стали полагаться на своих родителей и членов семьи в отношении принятия клинических решений. 107 Необходимо предпринять сознательные усилия как с пациентами, так и с их семьями, чтобы способствовать включению в клинические испытания пациентов с меланомой AYA.
Будущие направления
Лечение меланомы AYA, вероятно, по-прежнему будет основываться на экстраполяции данных исследований, в значительной степени зависящих от включения пожилых людей. Основываясь на физиологии пациентов с AYA и нашем текущем понимании биологии меланомы в популяции, мы ожидаем, что подростки получат такие же преимущества от новых методов лечения, как те, которые опубликованы в таблице 1.Испытания, отстающие почти на 10 лет от исследований взрослых, не позволили подросткам ощутить самые актуальные потенциальные преимущества, особенно нынешнее поколение комбинированных клинических испытаний в этой быстро адаптирующейся области с недавним замечательным послужным списком успехов. Кроме того, если стандарты лечения будут продолжать меняться нынешними темпами, а количество пациентов в испытаниях на взрослых будет увеличиваться на несколько порядков быстрее, чем в испытаниях на детях и подростках, то исследования монотерапии в педиатрических центрах могут оказаться неосуществимыми в самом начале, поскольку врачи и члены семьи может выбрать использование новых комбинаций не по прямому назначению, а не педиатрические клинические испытания на основе опубликованных данных.В дополнение к исключению пациентов-подростков из передовых испытаний, до сих пор сообщалось о нескольких исходах, таких как фертильность и токсичность лекарств или изменения качества жизни, характерные для популяции AYA. 100
Таким образом, решения, которые мы предлагаем пациентам с AYA, особенно подросткам, включают расширение доступа к будущим клиническим испытаниям за счет снижения нижнего возрастного предела для включения. Это устранило бы необходимость повторения тех же испытаний позже в педиатрических центрах, в то время как одновременные испытания на взрослых вносят новшества, комбинируя методы лечения с потенциально большей пользой для выживания.Во-вторых, включение возрастных анализов влияния на фертильность и показателей качества жизни было бы полезно для этой подгруппы пациентов. В-третьих, мы бы также рекомендовали апостериорный анализ множества завершенных недавних испытаний по возрасту, чтобы оценить исход заболевания, профиль побочных эффектов и приверженность лечению по возрасту. В-четвертых, мы решительно выступаем за большее участие молодых людей в текущих исследованиях нерезектабельной и адъювантной меланомы посредством обучения пациентов и врачей этой уникальной популяции пациентов.Популяция пациентов с AYA исторически не участвовала в клинических испытаниях так часто, как пожилые люди. В недавней истории лечения меланомы это означает, что значительные возможности для длительной ремиссии, возможно, были упущены. Лучший способ улучшить лечение меланомы у подростков, возможно, состоит в том, чтобы улучшить их доступ к последним клиническим испытаниям и, таким образом, иметь возможность обеспечить доступ к этим агентам, когда они будут одобрены FDA.
Раскрытие информации
ВКС является консультантом компаний Amgen, Bristol Myers-Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Navidea, Novartis и Provectus.JLM является консультантом GlaxoSmithKline и Durect Corporation. Авторы сообщают об отсутствии других конфликтов интересов в этой работе.
Ссылки
1. | Coccia PF, Pappo AS, Altman J, et al. Подростковая и юношеская онкология, версия 2.2014. J Natl Compr Canc Netw . 2014;12(1):21–32; викторина 32. |
2. | Блейер А., Ульрих С., Мартин С. Молодежь, рак, медицинское страхование, социально-экономический статус и Закон о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании. Рак . 2012;118(24):6018–6021. |
3. | Блейер А., Монтелло М., Бадд Т., Саксман С. Национальные тенденции выживания молодых людей с саркомой – отсутствие прогресса связано с отсутствием участия в клинических испытаниях. Рак . 2005; 103 (9): 1891–1897. |
4. | Блейер А., Бадд Т., Монтелло М. Подростки и молодые люди с раком: масштаб проблемы и критичность клинических испытаний. Рак . 2006; 107 (7 Дополнение): 1645–1655. |
5. | Рид Д., Блок Р.Г., Джонсон Р. Создание программы по борьбе с раком для подростков и молодых взрослых: уроки, извлеченные из педиатрической и взрослой онкологической практики. J Natl Compr Canc Netw . 2014;12(10):1409–1415. |
6. | Rizzari C, Putti MC, Colombini A, et al. Обоснование педиатрического подхода к подросткам и молодым людям с острым лимфобластным лейкозом с упором на лечение аспарагиназой. Хематол Реп . 2014;6(3):5554. |
7. | Bleyer A. Quid Pro Quo педиатрических и взрослых услуг для пожилых больных раком подростков. Рак крови у детей . 2010;54(2):238–241. |
8. | ИЧ. Руководство для промышленности E11 Клинические исследования лекарственных средств в педиатрической популяции. 2000. Доступно по адресу: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM073143.пдф. По состоянию на 29 мая 2015 г. |
9. | Field MJ, Behrman RE, Комитет по клиническим исследованиям с участием детей. Необходимость и проблемы клинических исследований с участием детей. В: Комитет Института медицины (США) по клиническим исследованиям с участием детей, Field MJ, Behrman RE, редакторы. Этическое поведение в клинических исследованиях с участием детей . Вашингтон, округ Колумбия, США: Издательство национальных академий; 2004: 64–66. |
10. | Момпер Д.Д., Мулугета Ю., Грин Д.Д. и др. Дозирование и маркировка для подростков после принятия Закона о внесении поправок в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 2007 г. JAMA Pediatr . 2013;167(10):926–932. |
11. | Robbins AS, Lerro CC, Barr RD. Страховой статус и отдаленная стадия заболевания при диагностике у подростков и молодых взрослых пациентов с раком в возрасте от 15 до 39 лет: Национальная база данных по раку, 2004–2010 гг. Рак .2014;120(8):1212–1219. |
12. | Американское онкологическое общество. Меланома Рак кожи. 2015. Доступно по адресу: http://www.cancer.org/cancer/skincancer-melanoma/detailedguide/melanoma-skin-cancer-key-statistics. По состоянию на 4 июня 2015 г. |
13. | Национальный институт рака. Программа эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов: Информационные бюллетени SEER Stat: Меланома кожи [веб-страница в Интернете].2015. Доступно по адресу: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. По состоянию на 1 июня 2015 г. |
14. | Остин М.Т., Син Ю., Хейс-Джордан А.А., Лалли К.П., Кормье Дж.Н. Заболеваемость меланомой растет у детей и подростков: эпидемиологический обзор педиатрической меланомы в США. J Pediatr Surg . 2013;48(11):2207–2213. |
15. | Helvind NM, Holmich LR, Smith S, et al.Заболеваемость in situ и инвазивной меланомой в Дании с 1985 по 2012 год: исследование национальной базы данных 24 059 случаев меланомы. JAMA Дерматол. Epub 2015 Jun 10. |
16. | Рабочая группа AIRTUM, CCM, Рабочая группа AIEOP. Итальянские данные о раке, отчет 2012: рак у детей и подростков. Эпидемиол Пред. 2013;37(1 Приложение 1):1–225. |
17. | Erdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, et al.Международные тенденции заболеваемости злокачественной меланомой в 1953–2008 гг. – последние поколения подвержены более высокому или более низкому риску? Int J Рак . 2013;132(2):385–400. |
18. | Раджпут А., Файзи С.А., Нир И. и др. Детская меланома у американских индейцев, латиноамериканцев и белых неиспаноязычных жителей Нью-Мексико, 1981–2009 гг. Am J Surg . 2014;207(3):412–416; обсуждение 416. |
19. | Феррари А., Боно А., Бальди М. и др.Отличается ли меланома у детей младшего возраста от поведения взрослых? Ретроспективное исследование 33 случаев детской меланомы в одном учреждении. Педиатрия . 2005;115(3):649–654. |
20. | Паппо А.С. Меланома у детей и подростков. Евр J Рак . 2003;39(18):2651–2661. |
21. | Lange JR PB, Chang DC, Soong SJ, Balch CM. Меланома у детей и подростков: анализ пациентов из Национальной базы данных по раку. J Клин Онкол . 2007;25(11):1363–1368. |
22. | Cordoro KM, Gupta D, Frieden IJ, McCalmont T, Kashani-Sabet M. Детская меланома: результаты большого когортного исследования и предложение по модифицированным критериям обнаружения ABCD для детей. J Am Acad Дерматол . 2013;68(6):913–925. |
23. | Cerrato F, Wallins JS, Webb ML, McCarty ER, Schmidt BA, Labow BI. Результаты лечения атипичных опухолей шпица у детей без биопсии сторожевых лимфатических узлов. Педиатр Дерматол . 2012;29(4):448–453. |
24. | ДеДэвид М., Орлоу С.Дж., Провост Н. и др. Исследование больших врожденных меланоцитарных невусов и связанных с ними злокачественных меланом: обзор случаев в реестре Нью-Йоркского университета и в мировой литературе. J Am Acad Дерматол . 1997; 36 (3 часть 1): 409–416. |
25. | Джерами П., Купер С., Баджадж С. и др. Исходы атипичных опухолей шпица с хромосомными аберрациями числа копий и обычных меланом у детей. Ам Дж. Сург Патол . 2013;37(9):1387–1394. |
26. | McCormack CJ, Conyers RK, Scolyer RA, et al. Атипичные шпицоидные новообразования: обзор потенциальных маркеров биологического поведения, включая биопсию сторожевого узла. Меланома Рез . 2014;24(5):437–447. |
27. | Moscarella E, Zalaudek I, Cerroni L, et al. Иссеченные меланоцитарные очаги у детей и подростков – 10-летнее обследование. Бр Дж Дерматол . 2012;167(2):368–373. |
28. | Барнхилл RL. Шпицоидное поражение: переосмысление опухолей шпица, атипичных вариантов, «шпицоидной меланомы» и оценки риска. Мод Патол . 2006; 19 (Приложение 2): S21–S33. |
29. | Спатц А., Калонье Э., Хэндфилд-Джонс С., Барнхилл Р.Л. Опухоли шпица у детей: система классификации для стратификации риска. Арка Дерматол .1999;135(3):282–285. |
30. | Tannous ZS, Mihm MC Jr, Sober AJ, Duncan LM. Врожденные меланоцитарные невусы: клинические и гистопатологические особенности, риск меланомы и клиническое лечение. J Am Acad Дерматол . 2005;52(2):197–203. |
31. | Zaal LH, Mooi WJ, Klip H, van der Horst CM. Риск злокачественной трансформации врожденных меланоцитарных невусов: ретроспективное общенациональное исследование, проведенное в Нидерландах. Пласт Реконстр Сург . 2005 г.; 116 (7): 1902–1909. |
32. | Джерами П., Бусам К., Кокран А. и др. Гистоморфологическая оценка и межнаблюдательная диагностическая воспроизводимость атипичных шпицоидных меланоцитарных новообразований при длительном наблюдении. Ам Дж. Сург Патол . 2014;38(7):934–940. |
33. | Джерами П., Васс А., Мафи М., Фанг Ю., Пулитцеровский член парламента, Бусам К.Дж. Флуоресцентная гибридизация in situ для отличия невоидных меланом от митотически активных невусов. Ам Дж. Сург Патол . 2009;33(12):1783–1788. |
34. | Пипкорн М.В., Барнхилл Р.Л., Элдер Д.Е. и др. Схема отчетности MPATH-Dx для меланоцитарной пролиферации и меланомы. J Am Acad Дерматол . 2014;70(1):131–141. |
35. | Рид Д., Кудчадкар Р., Загер Дж.С., Сондак В.К., Мессина Дж.Л. Противоречия в оценке и лечении атипичных меланоцитарных пролифераций у детей, подростков и молодых людей. J Natl Compr Canc Netw . 2013;11(6):679–686. |
36. | Миллс О.Л., Марзбан С., Загер Дж.С., Сондак В.К., Мессина Дж.Л. Биопсия сторожевого узла при атипичных меланоцитарных новообразованиях в детском возрасте: опыт единичного учреждения у 24 пациентов. Дж Кутан Патол . 2012;39(3):331–336. |
37. | Шрираман Кумар Р.М. Дж.Л., Рид Д., Навид Ф., Сондак В.К. Педиатрическая меланома и атипичные меланоцитарные новообразования.В: Кауфман Х.Л., редактор. Лечение и исследование рака: меланома . Нью-Йорк (Нью-Йорк): Springer; 2015. |
38. | Сондак В.К., Рид Д.Р., Мессина Д.Л. Комплексный подход к педиатрическим атипичным меланоцитарным новообразованиям с комментариями о роли биопсии сигнальных лимфатических узлов. Критический преподобный Онког. В печати 2015. |
39. | Miglioretti DL, Johnson E, Williams A, et al.Использование компьютерной томографии в педиатрии и связанное с этим радиационное воздействие и предполагаемый риск развития рака. JAMA Pediatr . 2013;167(8):700–707. |
40. | Pearce MS, Salotti JA, Little MP, et al. Радиационное облучение при компьютерной томографии в детстве и последующий риск лейкемии и опухолей головного мозга: ретроспективное когортное исследование. Ланцет . 2012; 380(9840):499–505. |
41. | Вонг Дж.Й., Сондак В.К.Оставшиеся без ответа вопросы о рекомендациях по краям для первичной меланомы кожи. J Natl Compr Canc Netw . 2012;10(3):357–365. |
42. | Sondak VK, Taylor JM, Sabel MS, et al. Митотическая скорость и более молодой возраст являются предикторами положительности сигнальных лимфатических узлов: уроки, извлеченные из создания вероятностной модели. Энн Сург Онкол . 2004;11(3):247–258. |
43. | Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.Заключительный отчет о клиническом исследовании биопсии сторожевого лимфатического узла по сравнению с узловым наблюдением при меланоме. N Английский J Med . 2014;370(7):599–609. |
44. | Хан Д., Загер Дж.С., Хан Г. и др. Особенности клинической картины меланомы, диагностированной у детей. Энн Сург Онкол . 2012;19(12):3888–3895. |
45. | Хан Д., Тернер Л.М., Рид Д., Мессина Д.Л., Сондак В.К. Прогностическое значение метастазов в лимфатические узлы при детской меланоме и атипичных меланоцитарных пролиферациях. Expert Rev Dermatol . 2013;8(2):103–106. |
46. | Averbook BJ, Lee SJ, Delman KA, et al. Детская меланома: анализ международного регистра. Рак . 2013;119(22):4012–4019. |
47. | Palmer PE 3rd, Warneke CL, Hayes-Jordan AA, et al. Осложнения хирургического лечения меланомы у детей. J Pediatr Surg . 2013;48(6):1249–1253. |
48. | Хан Д., Загер Дж. С., Шир Ю. и др. Клинико-патологические предикторы метастазирования в сторожевые лимфатические узлы при тонкой меланоме. J Клин Онкол . 2013;31(35):4387–4393. |
49. | Howman-Giles R, Shaw HM, Scolyer RA, et al. Биопсия сигнального лимфатического узла у детей и подростков с меланомой кожи. Энн Сург Онкол . 2010;17(1):138–143. |
50. | Urso C, Borgognoni L, Doria M, Tinacci G, Zini E. Вовлечение несторожевых лимфатических узлов у пациента с атипичной опухолью шпица и положительным сторожевым узлом. Отчет о случае и обзор литературы. Дж Кутан Патол . 2009;36(5):586–590. |
51. | Росси К.Р., Де Сальво Г.Л., Бонандини Э. и др. Факторы, предсказывающие поражение несторожевых лимфатических узлов и клинический исход у пациентов с меланомой с метастатическим сторожевым лимфатическим узлом. Энн Сург Онкол . 2008;15(4):1202–1210. |
52. | Макмастерс К.М., Вонг С.Л., Эдвардс М.Дж. и др. Частота метастазирования в недозорные лимфатические узлы при меланоме. Энн Сург Онкол . 2002;9(2):137–141. |
53. | Мурали Р., Десильва С., Томпсон Дж. Ф., Скольер Р. А. Оценка риска несторожевых лимфатических узлов (N-SNORE): система оценки для точной стратификации риска положительного результата в несторожевых лимфатических узлах у пациентов с меланомой кожи с положительными сигнальными лимфатическими узлами. J Клин Онкол . 2010;28(29):4441–4449. |
54. | Вонг С.Л., Балч С.М., Херли П. и др. Биопсия сигнального лимфатического узла при меланоме: Совместное руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии и Общества хирургической онкологии. J Клин Онкол . 2012 г.; 30 (23): 2912–2918. |
55. | Роатен Дж.Б., Партрик Д.А., Перлман Н., Гонсалес Р.Дж., Гонсалес Р., Маккартер М.Д.Биопсия сигнального лимфатического узла при меланоме и других меланоцитарных опухолях у подростков. J Pediatr Surg . 2005;40(1):232–235. |
56. | ван дер Плоэг И.М., Вальдес Олмос Р.А., Крун Б.Б., Нивег О.Е. Биопсия сигнального лимфатического узла в паху с положительной опухолью у пациентов с меланомой с клинически отрицательным поражением лимфатических узлов: поверхностная или поверхностная и глубокая диссекция лимфатических узлов? Энн Сург Онкол . 2008;15(5):1485–1491. |
57. | Фариес М.Б., Томпсон Дж.Ф., Кокран А. и др. Влияние ранней и отсроченной полной лимфаденэктомии при меланоме на заболеваемость и продолжительность госпитализации: результаты многоцентрового исследования селективной лимфаденэктомии (I). Энн Сург Онкол . 2010;17(12):3324–3329. |
58. | Сарнаик А.А., Пулео К.А., Загер Дж.С., Сондак В.К. Ограничение осложнений паховой лимфаденэктомии при метастатической меланоме. Борьба с раком .2009;16(3):240–247. |
59. | Сондак В.К., Гибни Г.Т. Показания и варианты системной терапии меланомы. Surg Clin North Am . 2014;94(5):1049–1058. |
60. | Демьер М.Ф., Сабель М.С., Марголин К.А., Дауд А.И., Сондак В.К. Обзор состояния науки к 60-летию: 60 лет достижений в эпидемиологии, диагностике и лечении меланомы кожи, как сообщается в журнале Cancer. Рак . 2008;1;113(7 Дополнение):1728–1743. |
61. | Lee JH, Choi JW, Kim YS. Частота мутаций BRAF и NRAS различается в гистологических типах и местах возникновения меланомы кожи: метаанализ. Бр Дж Дерматол . 2011;164(4):776–784. |
62. | Lu C, Zhang J, Nagahawatte P, et al. Геномный ландшафт детской и подростковой меланомы. Дж Инвест Дерматол . 2015;135(3):816–823. |
63. | Чепмен П.Б., Хаушильд А., Роберт С. и др. Улучшение выживаемости при применении вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E. N Английский J Med . 2011;364(26):2507–2516. |
64. | Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Дабрафениб при метастатической меланоме с мутацией BRAF: многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы. Ланцет . 2012;380(9839):358–365. |
65. | Флаэрти К.Т., Пузанов И., Ким К.Б., и др. Ингибирование мутировавшего активированного BRAF при метастатической меланоме. N Английский J Med . 2010;363(9):809–819. |
66. | Сосман Дж.А., Ким К.Б., Шухтер Л. и др. Выживаемость при распространенной меланоме с мутацией BRAF V600, получавшей вемурафениб. N Английский J Med . 2012 г.; 366 (8): 707–714. |
67. | Ларкин Дж., Асьерто П.А., Дрено Б. и др. Комбинация вемурафениба и кобиметиниба при меланоме с мутацией BRAF. N Английский J Med . 2014;371(20):1867–1876. |
68. | Длинный Г.В., Строяковский Д., Гогас Х. и др. Комбинированное ингибирование BRAF и MEK по сравнению с ингибированием только BRAF при меланоме. N Английский J Med . 2014;371(20):1877–1888. |
69. | Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Улучшение общей выживаемости при меланоме при применении комбинации дабрафениба и траметиниба. N Английский J Med . 2015;372(1):30–39. |
70. | МакАртур Г.А., Рибас А. Ориентация на онкогенные факторы и иммунную систему при меланоме. J Клин Онкол . 2013;31(4):499–506. |
71. | Ходи Ф.С., О’Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф. и др.Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Английский J Med . 2010;363(8):711–723. |
72. | Роберт К., Томас Л., Бондаренко И. и др. Ипилимумаб плюс дакарбазин при ранее нелеченой метастатической меланоме. N Английский J Med . 2011;364(26):2517–2526. |
73. | Шадендорф Д., Ходи Ф.С., Роберт С. и др. Объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости из исследований фазы II и фазы III ипилимумаба при нерезектабельной или метастатической меланоме. J Клин Онкол . 2015;33(17):1889–1894. |
74. | Майо М., Гроб Дж.Дж., Аамдал С. и др. Показатели пятилетней выживаемости для ранее не получавших лечения пациентов с прогрессирующей меланомой, которые получали ипилимумаб плюс дакарбазин в исследовании III фазы. J Клин Онкол . 2015;33(10):1191–1196. |
75. | Robert C, Long GV, Brady B, et al. Ниволимаб при ранее нелеченной меланоме без мутации BRAF. Новый английский J Med . 2015;372(4):320–330. |
76. | Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, et al. Ниволумаб в сравнении с химиотерапией у пациентов с запущенной меланомой, прогрессировавшей после лечения анти-CTLA-4 (CheckMate 037): рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы 3. Ланцет Онкол . 2015;16(4):375–384. |
77. | Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.Ниволумаб и ипилимумаб по сравнению с ипилимумабом при нелеченой меланоме. N Английский J Med . 2015 г.; 372(21):2006–2017. |
78. | Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Пембролизумаб против ипилимумаба при прогрессирующей меланоме. N Английский J Med . 2015;372(26):2521–2532. |
79. | Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Адъювантная терапия ипилимумабом по сравнению с плацебо после полной резекции меланомы III стадии высокого риска (EORTC 18071): рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3. Ланцет Онкол . 2015;16(5):522–530. |
80. | Shah NC, Gerstle JT, Stuart M, Winter C, Pappo A. Использование биопсии сторожевого лимфатического узла и высоких доз интерферона у детей с меланомой высокого риска: Больница для Опыт больных детей. J Pediatr Hematol Oncol . 2006;28(8):496–500. |
81. | Чао М.М., Шварц Дж.Л., Векслер Д.С., Торнбург К.Д., Гриффит К.А., Уильямс Дж.А.Детская меланома с высоким риском хирургической резекции и адъювантная терапия интерфероном. Рак крови у детей . 2005;44(5):441–448. |
82. | Навид Ф., Фурман В.Л., Флеминг М. и др. Возможность адъювантной терапии интерфероном альфа-2b у детей с меланомой высокого риска. Рак . 2005;103(4):780–787. |
83. | Кирквуд Дж.М., Строудерман М.Х., Эрнстофф М.С., Смит Т.Дж., Борден Э.К., Блюм Р.Х.Адъювантная терапия интерфероном альфа-2b резецированной меланомы кожи высокого риска: исследование Восточной кооперативной онкологической группы EST 1684. J Clin Oncol . 1996;14(1):7–17. |
84. | Mathieu D, Kondziolka D, Cooper PB, et al. Радиохирургия гамма-ножом в лечении метастазов злокачественной меланомы головного мозга. Нейрохирургия . 2007;60(3):471–481; обсуждение 481–472. |
85. | Gerszten PC, Burton SA, Quinn AE, Agarwala SS, Kirkwood JM.Радиохирургия для лечения метастазов меланомы позвоночника. Стереотакт Функц Нейрохирург . 2005;83(5–6):213–221. |
86. | Демария С., Нг Б., Девитт М.Л. и др. Ингибирование ионизирующим излучением отдаленных необработанных опухолей (абскопальный эффект) является иммуноопосредованным. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2004;58(3):862–870. |
87. | Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al.Иммунологические корреляты абскопального эффекта у пациента с меланомой. N Английский J Med . 2012;366(10):925–931. |
88. | Park SS, Dong H, Zhao W, et al. Блокада PD-1 усиливает абскопальный эффект, вызванный лучевой терапией. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2014; 90(1):S57–S58. |
89. | Twyman-Saint Victor C, Rech AJ, Maity A, et al. Радиация и блокада двойной контрольной точки активируют неизбыточные иммунные механизмы при раке. Природа . 2015;520(7547):373–377. |
90. | Reynders K, Illidge T, Siva S, Chang JY, De Ruysscher D. Абскопальный эффект локальной лучевой терапии: использование иммунотерапии для придания клинической значимости редкому явлению. Лечение рака, версия . 2015;41(6):503–510. |
91. | Анг К.К., Питерс Л.Дж., Вебер Р.С. и др. Послеоперационная лучевая терапия меланомы кожи области головы и шеи. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 1994;30(4):795–798. |
92. | Анг К.К., Байерс Р.М., Питерс Л.Дж. и др. Регионарная лучевая терапия как адъювантная терапия злокачественной меланомы головы и шеи. Предварительные результаты. Arch Otolaryngol Head Neck Surg . 1990;116(2):169–172. |
93. | Агравал С., Кейн Дж.М. 3-й, Гуаданьоло Б.А., Крайбилл В.Г., Балло М.Т. Преимущества адъювантной лучевой терапии после терапевтической лимфаденэктомии при клинически запущенной меланоме высокого риска с метастазами в лимфатические узлы. Рак . 2009;115(24):5836–5844. |
94. | Гуаданьоло Б.А., Загарс Г.К. Адъювантная лучевая терапия при узловых метастазах меланомы кожи высокого риска. Ланцет Онкол . 2009;10(4):409–416. |
95. | Чанг Д.Т., Амдур Р.Дж., Моррис К.Г., Менденхолл В.М. Адъювантная лучевая терапия меланомы кожи: сравнение гипофракционирования с обычным фракционированием. Int J Radiat Oncol Biol Phys .2006;66(4):1051–1055. |
96. | Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al. Адъювантная лучевая терапия по сравнению с наблюдением только у пациентов с риском рецидива поражения лимфатических узлов после терапевтической лимфаденэктомии по поводу меланомы: рандомизированное исследование. Ланцет Онкол . 2012;13(6):589–597. |
97. | Pinkham MB, Foote MC, Burmeister E, et al. Меланома III стадии в подмышечной впадине: особенности регионарного рецидива после операции с адъювантной лучевой терапией и без нее. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2013;86(4):702–708. |
98. | Менденхолл В.М., Шоу С., Амдур Р.Дж., Кирван Дж., Моррис К.Г., Вернинг Д.В. Хирургия и адъювантная лучевая терапия при меланоме кожи считается высоким риском локально-регионарного рецидива. Am J Отоларингол . 2013;34(4):320–322. |
99. | Ahmed S, Kottschade L, Markovic S, Garces Y, Foote R. Адъювантная лучевая терапия меланомы, метастатической в подмышечные и паховые узлы: региональный контроль опухоли и отдаленные эффекты. J Противораковая терапия Ther . 2014;2(9):144–152. |
100. | Грюневальд С., Янк А. Новые системные препараты в дерматологии в отношении фертильности, беременности и лактации. J Dtsch Dermatol Ges . 2015;13(4):277–289; викторина 290. |
101. | Мерфи Д., Оргел Э., Термулен А., Шеннон С., Уоррен К., Куинн Г.П. Почему поставщики медицинских услуг должны сосредоточиться на фертильности выживших после рака AYA: еще не поздно! Передний Онкол .2013;3:248. |
102. | Coit DG, Thompson JA, Andtbacka R, et al. Меланома, версия 4.2014. J Natl Compr Canc Netw . 2014;12(5):621–629. |
103. | Феррари А., Бизоньо Г., Чекетто Г. и др. Меланома кожи у детей и подростков: опыт проекта по итальянским редким опухолям в педиатрическом возрасте. J Педиатр . 2014;164(2):376–382. е371–е372. |
104. | Парсонс Х.М., Шмидт С., Харлан Л.С. и др. Молодые и незастрахованные: схемы страхования недавно диагностированных подростков и молодых людей, перенесших рак, в исследовании AYA HOPE. Рак . 2014;120(15):2352–2360. |
105. | Парсонс Х.М., Харлан Л.С., Сейбел Н.Л., Стивенс Д.Л., Киган Т.Х. Участие в клинических испытаниях и время до лечения среди подростков и молодых людей с раком: имеет ли значение возраст на момент постановки диагноза или страховка? J Клин Онкол .2011;29(30):4045–4053. |
106. | Зебрак Б., Кент Э.Е., Киган Т.Х., Като И., Смит А.В., Группа AHSC. «Рак — отстой» и другие размышления подростков и молодых людей, переживших рак. J Psychosoc Oncol . 2014;32(1):1–15. |
107. | . и провайдеры. J Adolesc Young Adult Oncol . 2014;3(1):3–11. |
108. | GLOBOCAN 2012: Оценка заболеваемости, смертности и распространенности рака во всем мире в 2012 г. Международное агентство по изучению рака; Всемирная организация здравоохранения. Доступно по адресу: http://globocan.iarc.fr/Pages/age-specific_table_sel.aspx. По состоянию на 21 августа 2015 г. |
Illefec: криптовалюта здесь 2 и из-за FIAT , BTC здесь 2 остается.
bataoucheusma: у меня 0 биткойнов, как я могу снова начать работать в yobit :/
morten: амфетаминофосфат и диазепам — это хорошо, ха-ха
Illefec: новая криптовалюта будет хорошим товаром, если вы боитесь 4 экологических причин.
Illefec: morten, l0llll…
Illefec: morten, я верю в…
Illefec: в любом случае ПОРОШКИ СДЕЛАНЫ В КИТАЕ !!!
Illefec: здесь остановится BTC.
Illefec: D GG
morten: Illefec, yeag ghb, вы имеете в виду
morten: Illefec, увидимся позже, возможно,
Illefec: lol00 a++
morten: я хочу анального секса, помогите мне!
Matthewgarciaa L1: итак, я вижу, что майнеры были удалены отсюда, ха, лол
tran247 L1: morten, меня забанили с этим сообщением по крайней мере один раз! Разозлился, но в то же время посмеялся до упаду 🙂
tran247 L1: * Один или два раза
tran247 L1: Но на самом деле это был не бан.Больше похоже на то, что сообщение, которое вы разместили, было подвергнуто цензуре
manbtc007: morten, Услышал эту строку спустя долгое время. Очень понравилось.
tran247 L1: Lol
Illefec: его взломали.
Tron65: morten, твой аккаунт действительно взломали?
Tron65: Йобит на самом деле очень безопасная биржа. Здесь почти 5 лет. Никогда не слышал, чтобы кто-то взломал его аккаунт…….
cobratoontje: Например, несколько лет назад это были кости
Tron65: Да, я это понимаю.
Tron65: Однажды я помню, как Страж и Дом что-то тестировали в чате. Все посты были перемешаны. Многим из нас приходилось говорить: «Я этого не говорил!»
Tron65: Они должны время от времени делать это снова. Lol
cobratoontje: Lol
petopeto L0: Пожалуйста, помогите мне здесь, мой аккаунт заблокирован, мне нужна помощь, чтобы разблокировать его
cobratoontje: Никто в чате не может вам помочь………
petopeto L0: Пожалуйста, что мне нужно сделать
petopeto L0: Пожалуйста, пусть кто-нибудь поможет мне
Tron65: «Но когда это легко, сказать кому-то, что мы закончили. О, Лиза2! Помоги мне рассказать ей о тебе!» (Как я могу ей сказать, Лобо)
Tron65: YouTube, ребята! Lol
muhamad777: Еще один упадет
Tron65: Помните, когда DOGE были как правые 33/34 сидели? Если бы вы могли получить его за 33 и продать за 34, вы бы получили 3% примерно так
Tron65: Как бы мы сделали это для Liza2? Просто торгуя им, как старый Дож.Поместите оба ваших ордера в
Tron65: Фермерство любых перечисленных монет останется верным котируемому apy тогда и только тогда, когда цены стабильны. Итак, я занимаюсь фармом Liza2 и сделаю все возможное, чтобы он оставался стабильным. Присоединяйся ко мне.
ThanhThuyPham L1: как я могу вывести btc на binance, я не знаю, какой блокчейн депозита мне выбрать? Пожалуйста, помогите мне.
ThanhThuyPham L1: вы имеете в виду сеть BTC на binance?
tran247 L1: ThanhThuyPham, обычно я не вывожу BTC и не плачу высокую комиссию сети. Я бы обменял его на usdt-bep20 и снял по цене 50 центов
tran247 L1: А затем выкупить BTC где угодно
tran247 L1: ThanhThuyPham, да, «там» означает там, на Binancd
Cryptosmart: Yobit, хочу обеспечить ликвидность для Easycash/USDT
pashadov L0: Привет, ребят вообще не понимаю в трейдинге что где
chrisnjulie: pashadov, не переживайте.
Сайт выпускников Old Sherwoodians.
)
Дж.С. Сандху 
Сахай
Т. Хан
К. Капур
П. Сингх
Н.А. Маунтфорд
Р. Сингх
./_images/vbar.gif» valign=»top» align=»right»>