+8 (916) 786-78-28 с 10.00 до 22.00 ежедневно

Меню

Сколько стоит прививка от чумки: прививки собакам по возрасту, цена

прививки собакам по возрасту, цена

 

Вакцинирована собака и кошка, хорёк и кролик – здоров хозяин и члены его семьи. 
Лептоспироз и бешенство – два особо опасных заболевания, которые передаются человеку от домашних животных. И если лептоспироз болезнь крайне неприятная, но излечимая, правда, с массой осложнений, то бешенство не лечится. 

Именно поэтому, в связи с участившимися случаями бешенства среди домашних животных необходимо проводить  обязательную вакцинацию домашних животных против бешенства.
Мой дом – моя крепость. Это утверждение не распространяется на возбудителей инфекционных болезней кошек и собак. 

Чума собак, панлейкопения, калицивироз, ринотрахеит кошек – заболевания, которые могут передаваться через одежду, предметы ухода, посуду, клетки и транспортные средства. Всех домашних собак и кошек надо обязательно вакцинировать!

Если нужна прививка от чумки собаке или другая вакцина, обратитесь в зооклинику «Живая планета» и получите индивидуальные рекомендации по уходу за домашним любимцем. Запишитесь на прием онлайн либо по телефону.

Какие прививки для собак нужны

  • 4–6 недель — от парвовирусного энтерита и чумы плотоядных;
  • 8–9 недель — от аденовироза, парвовироза, чумы плотоядных, парагриппа, лептоспироза;
  • 12 недель — от парвовироза, чумы плотоядных, парагриппа, лептоспироза, аденовироза и бешенства;
  • каждый год — ревакцинация.

Прививка от бешенства собаке, а также от других вирусных заболеваний, обязательны. По желанию владельца можно сделать дополнительную вакцинацию — например, при эпидемии среди домашних животных или предрасположенности питомца к определенным недугам. 

Как правильно подготовить к вакцинации взрослую собаку и щенка

Дегельминтизировать. Блохи и глисты ослабляют организм, поэтому от них нужно избавиться. Дайте препарат от гельминтов за 7–10 дней до процедуры, за 1,5–2 недели обработайте питомца средством от блох, других насекомых.

Оценить состояние. Начните внимательно наблюдать за животным за 7–10 дней до вакцинации. Выделения из носа, глаз, апатия, снижение аппетита, отказ от игр — признаки заболеваний: лучше отказаться от инъекции. Измеряйте температуру тела: нормальный показатель 38,5–39,5 ° С.

Посетить ветеринара. Он сможет обнаружить признаки заболеваний, которые незаметны. Врач оценит состояние слизистых, проведет осмотр, допустит к вакцинации, ответит на вопросы о правильном уходе.

Почему стоит обратиться к нам

  • Выезжаем на дом в удобное для вас время.
  • Используем сертифицированные препараты — по желанию предоставим сертификаты.
  • Работаем каждый день, принимаем по предварительной записи.
  • Принимаем в 3 филиалах — выбирайте ближайший кабинет.

Сколько стоят прививки для щенков

Стоимость прививок для щенков зависит от комбинации вакцин. Точные цены на вакцинацию указаны в прайс-листе. Позвоните, назовите возраст и болезни, от которых нужно защитить питомца — рассчитаем общую сумму.

Позвоните нам — запишитесь на прием либо вызовите ветеринара на дом.

Вакцинация собаки, график, цены. Профилактические прививки для собак в Уфе.

Владельцам животных необходимо понимать, что содержание животных – отдельная статья расходов в семье.

Регулярные дегельминтизации, ежегодные вакцинации, правильное кормление, уход за животным – вот залог счастливой жизни вашего любимца. Вы же будете получать удовольствие от общения с вашим четвероногим другом и пребывать в уверенности, что ваш любимец здоров и счастлив, благодаря вам.


Прививки для собак

Инфекционными заболеваниями собака может заболеть в любом возрасте. Но особую опасность инфекционные заболевания представляют для щенков  в период до одного года. Опасны эти заболевания еще и тем, что после выздоровления могут остаться осложнения, вызвавшие хронические заболевания. Так же некоторые заболевания представляют большую опасность и для человека: бешенство, лептоспироз.

Все мы знаем простую истину: заболевания гораздо легче предупредить, чем  лечить, поэтому вакцинация – важное профилактическое мероприятие, которое должно быть взято на заметку каждым владельцем четвероногого друга.

Собак вакцинируют: против  чумы плотоядных, аденовируса, вируса парагриппа собак, парвовируса собак, коронавирусного энтерита, лептоспироза и бешенства. Кроме того, существуют вакцины  для профилактики трахеобронхита (вольерного кашля).

Ваш ветеринарный врач может использовать индивидуальную схему прививок для защиты Вашего питомца.
Вакцины Нобивак доступны во многих комбинациях, что позволяет использовать их, исходя из общего состояния собаки, образа ее жизни и географии проживания.

Подготовка собак к прививкам

За 10-14 дней до вакцинации следует провести дегельминтизацию - обработку собаки от внутренних и наружных паразитов. От внутренних паразитов - гельминтов применяют таблетки, суспензию или пасту внутрь. Рекомендуемые препараты: Дронтал, Мильбемакс, Эндогард, Каниквантел, Дирофен, Празицид.
От наружных паразитов – блох, клещей, власоедов и пр. применяют капли на холку.

Рекомендуемые препараты: Бравекто, Адвантикс, Фронтлайн, Стронгхолд, Адвокат, Барс.

Ветеринарный врач перед вакцинацией проводит обязательный осмотр, так как вакцинируют только здоровых животных.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ СОБАК

Вакцину вводят в количестве 1 дозы подкожно, не зависимо от веса животного.

Инъекция Возраст Вакцина (одна на выбор)
1 8недель
7недель
8недель
Нобивак DHPPI+НобивакLepto
Эурикан DHPPI2-L
Мультикан-6
2 12недель
10недель
12недель
12недель
Нобивак DHPPI+НобивакLepto+НобивакRabies
Эурикан DHPPI2-L
ЭуриканDHPPI2-LR
Мультикан-8
далее 1 раз в год   Нобивак DHPPI+НобивакLepto+НобивакRabies
Эурикан DHPPI2-LR
Мультикан-8

Вакцинацию от бешенства рекомендуется проводить: в 12 недель, 1 год, далее 1 раз в год.  
По Российскому Ветеринарному законодательству всех собак необходимо вакцинировать против вируса бешенства.


  • Вакцина Нобивак DHPPI-LR, производитель Intervet Голландия (против чумы, аденовироза, парвовироза, парагриппа, лептоспироза и бешенства собак).
    Вакцина Нобивак Rabies, производитель Intervet Голландия (против бешенства)
  • Вакцина Эурикан DHPPI-L, производитель Merial Франция (против чумы, аденовироза, парвовироза, парагриппа и лептоспироза собак).
  • Вакцина Эурикан DHPPI-LR, производитель Merial Франция (против чумы, аденовироза, парвовироза, парагриппа, лептоспироза и бешенства собак).
  • Вакцина Мультикан-6, производитель НПО Нарвак Россия (против чумы, аденовирусных инфекций, парвовирусного и коронавирусного энтеритов и лептоспироза собак).
  • Вакцина Мультикан-8, производитель НПО Нарвак Россия (против чумы, аденовирусных инфекций, парвовирусного и коронавирусного энтеритов,  лептоспироза и бешенства собак).
  • Вакцина Нобивак КС, производитель Intervet Голландия (против парагриппа и бордетеллеза собак).
  • Вакцина Нобивак DHPPI-L, производитель Intervet Голландия (против чумы, аденовироза, парвовироза, парагриппа и лептоспироза собак).

Цены на вакцинацию собак

Включая обязательный клинический осмотр животного

Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа (Nobivac DHPPI ) 1170
Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа и лептоспироза (Nobivac DHPPI и Nobivac Lepto) 1400
Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа, лептоспироза, бешенства (Nobivac DHPPI и Nobivac RL) 1600
Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа и лептоспироза (Nobivac DHPPI и Nobivac L4) 1420
Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа, лептоспироза, бешенства (Nobivac DHPPI и Nobivac R и Nobivac L4) 1780
Против инфекционного трахеобронхита (Nobivac KC) 1700
Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа, лептоспироза (Мультикан-6) 950
Против чумы, инфекционного гепатита, парвовирусного энтерита, парагриппа, лептоспироза и бешенства (Мультикан-8) 1050
Против бешенства вакциной (Nobivac Rabies) 860
Оформление Международного ветеринарного паспорта 100

Задайте вопрос нашим специалистам или запишитесь на прием прямо сейчас по тел: +7 (347) 246-59-26, +7 (917) 452-64-66. Звоните.

Вакцинация собак и кошек по низким ценам в Новосибирске

Владельцы животных очень часто задаются вопросом: «Стоит ли прививать питомца, если он все время находится дома?». Ответ однозначный: Прививать необходимо! Связано это с тем, что Вы можете сами принести инфекцию с улицы на подошве своей обуви, к Вам могут прийти гости, у которых больное животное или ваш питомец случайно выскочит на улицу. Поэтому прививать нужно всех животных без исключения. Вакцинация поможет вашему питомцу выработать иммунитет и избежать серьезных инфекционных болезней.

Помните, что собак и кошек начинают прививать в возрасте 8 – 12 недель.

Собак необходимо вакцинировать от:

  • Чумы
  • Парагриппа
  • Инфекционного гепатита
  • Парвовирусного
  • Энтерита
  • Бешенства

Кошек необходимо вакцинировать от:

  • Панлейкопении
  • Герпесвирусной инфекции
  • Калицивирусной инфекции
  • Бешенства

Цены

Вакцинация собак

Цена

Нобивак DHPPI725
Нобивак DHPPI + Lepto + Rabies1300
Нобивак DHPPI + Lepto1105
Нобивак DHPPI + Lepto + Rabies + КС1860
Нобивак DHPPI + RL1300
Нобивак Rabies695
Поливак ТМ460
Рабизин700
Эурикан + RL1300
Эурикан + L1105
Вакдерм460

Вакцинация кошек

Цена

Нобивак TRICAT980
Нобивак TRICAT + Rabies1175
Поливак ТМ460
Рабизин700
Пуревакс1310
Пуревакс + Рабизин1510
Пуревакс LV1300
Паспорт50

Необходимо помнить несколько важных обязательных правил вакцинации:

  1. Вакцинация должна проводиться только в специализированном заведении квалифицированным специалистом. Это связано с условиями хранения вакцин, а также с возможными поствакцинальными реакциями.
  2. Подбирать необходимую вакцину и утверждать график прививок должен только ветеринарный врач.
  3. Прививать можно только клинически здоровое животное. Поэтому перед вакцинацией следует получить консультацию ветеринарного врача. Врач измерит температуру тела питомца, осмотрит кожные покровы и шерсть, опросит владельца.
  4. За 10 дней до прививки животному необходимо пройти дегельминтизацию. Связано это с тем, что при наличии глистов у животного идет интоксикация организма, которая ослабляет иммунную систему и делает вакцинацию неэффективной и опасной.
  5. После вакцинации следует наблюдать за общим состоянием питомца (активность, аппетит, стул, кожные реакции)
  6. В течение трех недель после вакцинации нежелательно проводить плановые хирургические операции, например, кастрация или стерилизация.
  7. Вакцинацию взрослого животного требуется проводить ежегодно.

Если ваш питомец прививается впервые, то вам выдадут ветеринарный паспорт, в который будут заноситься все данные о вакцинациях. Ветеринарный паспорт понадобиться, если Вы будете путешествовать с четвероногим другом или захотите участвовать в выставках.

В нашей клинике «VetaClinic» вы так же можете поставить своей собаке одновременно с основной вакцинацией дополнительную прививку от питомникового кашля (Nobivac KC).

Кашель питомников, вольерный кашель, инфекционный трахеобронхит (Kennel cough – КС) – это инфекционное заболевание дыхательной системы, наиболее часто регистрируемое у собак в местах их скопления (питомники, клубы, кинологические выставки, контакты с бездомными животными, ветеринарные центры, приюты для животных).

Возбудители кашля питомников, поражая дыхательную систему собак, вызывают тяжелые воспалительные процессы, сопровождающиеся сухим непродуктивным кашлем с характерным гудящим звуком. Особо опасен кашель питомников для щенков и престарелых собак.

Переносчиками заболевания являются инфицированные собаки. Основной путь передачи возбудителя воздушно-капельный, но возможно заражение через предметы обихода (миска, ошейник, намордник и пр.) или при непосредственном контакте. Единственным эффективным средством защиты собак от возбудителей кашля питомников является вакцинация.

  • Нобивак КС вводится в одну ноздрю, что снижает вероятность чрезмерного беспокойства и стресса животного.
  • Однократное введение создает протективный иммунитет к Bordetella bronchiseptica и парагриппу собак, сохраняется не менее 12 месяцев.
  • Небольшой объем вакцины (0,4 мл) значительно упрощает применение вакцины у щенков и собак мелких пород.
  • Одна доза Нобивак КС обеспечивает развитие иммунитета к B.b. через 72 часа после вакцинации.
  • Единственная интраназальная вакцина безопасная для щенков с 3-х недельного возраста и беременных сук.
  • Возможно одновременное применение с другими вакцинами серии Нобивак (DHP, DHPPi, RL, Lepto, Rabies) для более широкой защиты.

Ветеринарная клиника Айболит г. Улан-Удэ

                                                          Как подготовиться к прививке?  Что мы знаем о вакцинации?

Когда мы решаем взять к себе в дом маленького пушистого друга, одним из первых встает вопрос о вакцинации. Следует помнить , что вакцинировать нужно всех животных, будь Ваш питомец породистым или нет, будет ли жить на улице или никогда не выйдет за пределы квартиры. Так же важно помнить и о том что до вакцинации у малыша нет иммунитета к инфекциям, поэтому нельзя допускать его контакта с другими животными,не выпускать его на улицу и даже не подпускать его к обуви в которой вы выходите на улицу. Соблюдение этих правил обеспечит безопасность от опасных инфекций до формирования у щенка иммунитета после вакцинаций.

Перед тем как проводить вакцинацию, нужно знать основные моменты:

1. Вакцинация проводится щенкам и котятам с 2 месячного возраста. Если местность не благоприятная по инфекционным заболеваниям, проводится ранняя иммунизация с 4-6 недельного возраста. Одна доза вакцины (коплект флакончиков) вводится любому животному не зависимо от веса. И крохотному щенку чихуахуа, и гиганту сенбернару вводится одна и та же доза.

2. Перед вакцинацией , как минимум за 7-10 дней, требуется обработать малыша от глистов. Для этого существуют таблетки, суспензии, порошки. Следует расчитать препарат на вес животного, во-избежании передозировки).

3. На момент вакцинации животное должно быть абсолютно здоровым.

4. Приготовьтесь к тому, что ,как минимум 1,5 месяца (от первой прививки и еще 2 недели после ревакцинации) малышу придется соблюдать карантин. 

5. Во время визита на вакцинацию ни в коем случае не ставьте малыша на землю, не позволяйте "здороваться" ему с другими животными. В клинике, куда Вы направляетесь, желательно наличие специального помещения для вакцинации, куда путь больным животным закрыт. Вакцинация в условиях клиники гарантирует качество вакцины и соответствующие условия ее хранения. Отметку о вакцинации Вам обязаны поставить  в паспорт с обязательной печатью и занесением данных Вашего питомца в базу данных клиники.

6. Щенку или котенку в отличие от взрослых животных необходима ревакцинация (повторная прививка). Это связано с особенностями иммунной системы молодняка. Ранняя иммунизация (до 2 месячного возраста) не заменяет основную, а служит как дополнение, при неблагоприятной по инфекционным заболеваниям ситуации, после также проводят обычную иммунизацию с ревакцинацией.

На сегодняшний день существует достаточно много видов вакцин, различных производителей. Каждая имеет свою схему вакцинации, впрочем отличие не очень существенное. На приеме у врача Вы выбеерте самый удобный для Вас вариант.

По окончании карантина Ваш любимец приобретет иммунитет на целый год, поэтому вакцинацию требуется проводить ежегодно.

                                                                      Как проводится вакцинация в нашей клинике?

Вакцинация в нашей клинике проводится в отдельном кабинете, врач который проводит процедуру занимается только вакцинациями (не выходит лечить больных животных).  Врач собирает анамнез (проводит опрос), осматривает животное, проверяет слизистые оболочки, кожный покров, лимфоузлы и т.п., проводит термометрию. Если врач признает животное клинически здоровым, он проведет вакцинацию (поставит прививку), если же обнаружит какие-либо подозрительные симптомы, может отправить на дообследование и возможно даст мед.отвод от прививки.

В нашей клинике применяются следующие виды вакцин:

Для собак: 

- Каниген DHA2PPi/L ,  Каниген DHA2PPi/LR  и  Рабиген Моно    -         производства Virbac (Франция)

- Эурикан DHPPi2-L  и  Эурикан DHPPi2-LR              -       производство Merial  (Франция)

- Нобивак Puppy DP , Нобивак DHPPi , Нобивак Lepto, Нобивак Rabies , Нобивак RL      -    производство  MSD Animal Health (Нидерланды)

- Вангард 7 (DA2PiCPV-L)        -      производство Pfizer  (Бельгия)

- Дипентавак (против бешенства,чумы плотоядных, парвовирусного энтерита, гепатита,аденовироза и лептоспироза)        -     производство Ветзвероцентр (Россия)

- Гексаканивак (против чумы плотоядных, парвовирусного энтерита,гепатита, аденовироза и лептоспироза)          -       производство Ветзвероцентр (Россия)

Для кошек:

- Фелиген CRP  и  Рабиген Моно     -      производство Virbac (Франция)

- Пуревакс RCPCh               -      производство Merial (Франция)

- Нобивак Tricat Trio (CRP) и Нобивак Rabies       -       производство MSD Animal Health  (Нидерланды)

- Мультифел-4   (против панлейкопении, калицивироза, ринотрахеита и хламидиоза)          -     производство  ООО Ветбиохим  (Россия)

 

кошек и собак, цены на прививки, привить котенка, щенка

Зачем нужна вакцинация животных

  • Зачем моей кошке прививки, если она домашняя и не посещает выставки?
  • Вдруг питомец плохо перенесет вакцину или заболеет?
  • Зачем нужны прививки, если любимец контактирует только со мной?

Эти вопросы часто задают на приеме у ветеринара.

Для защиты здоровья животного. Помните — мы, владельцы животных, можем принести домой возбудителя инфекции на одежде или обуви. Если вы любите своих питомцев, сделайте все зависящее от вас, чтобы не допустить развития инфекции. Каждый год инфекционные заболевания уносят жизни многих животных вне зависимости от пола, породы и возраста.

Некоторые болезни могут быть опасны для человека. Есть общие инфекционные болезни, которые передаются от животных человеку. Самые опасные — лептоспироз и бешенство, от которого нет лечения.

Вот почему своевременная вакцинация обязательно должна присутствовать в плане ухода за питомцем. Она нужна не только животному, но и Вам.

В каком возрасте и от чего прививать

Вакцинация собаки защищает ее от 8 болезней. Собак прививают от бешенства, инфекционного гепатита, чумы плотоядных, парвовирусного энтерита, аденовироза, парагриппа, бордетеллеза и лептоспироза.

Щенок получает первую прививку в 8–9 недель. Повторную ревакцинацию проводят в 11–12 недель, а затем — каждый год. Срок для ежегодной ревакцинации отсчитывают от даты первой прививки.
Вакцинация кошки защищает ее от 5 болезней. Кошек прививают от калицивироза, ринотрахеита, бешенства, бордетеллеза, панлейкопении — кошачьей чумки.
Первую прививку ставят в 8–9 недель, ревакцинацию проводят через 3–4 недели и потом каждый год. Прививку от бешенства ставят один раз в возрасте 3 месяцев, затем повторяют ежегодно.

Виды

Вакцины могут быть моновалентными и поливалентными:

  • моновалентные — те, в которых использован возбудитель одного заболевания;
  • поливалентные — те, которые защищают от нескольких болезней одновременно.

В обоих случаях в состав вакцины входят инактивированные, то есть ослабленные, возбудители заболеваний — гепатита, энтерита, чумки и других.

Правила вакцинации кошек и собак

Подготовка. Схемы вакцинации зависят от возраста животного, эпидемиологической ситуации, производителя вакцины. В нашей ветеринарной клинике в Тюмени расскажут, как правильно ставить прививку и подготовить питомца к процедуре:

  • животное должно быть клинически здоровым, иначе прививки могут повлечь за собой осложнения;
  • до и после прививок питомец должен быть в карантине — не оставляйте его совместно с непривитыми животными и не выводите на улицу;
  • за 10–14 дней до вакцинации дайте питомцу глистный препарат — если не проводили дегельминтизацию ранее, дайте препарат 2 раза с рекомендованным интервалом;
  • после прививки строго соблюдайте карантинный режим.

Оформление. Если делаете прививки впервые, врач оформит, заполнит и выдаст вам ветеринарный паспорт на животное. В нем укажут дату вакцинации, серию и номер препарата, поставят штамп организации и подпись врача, который проводил осмотр. Записи продублируют в журнале вакцинации клиники и передадут в Станцию по борьбе с болезнями животных.
Чтобы предотвратить тяжелые заболевания, важно вовремя поставить вакцину. Это — самый эффективный способ защиты вашего питомца. Мы проводим плановую и внеплановую вакцинацию от всех известных инфекций. Заносим данные в ветеринарный паспорт и отправляем в контролирующие органы.

Прививка от чумки щенку, котенку в Новосибирске, лечение чумы плотоядных

— Почему нужно делать вакцинацию каждый год в одно и то же время?
— Для стабильного иммунитета, который вырабатывается в
 среднем после прививки через 2-3 недели и сохраняется в течение года, далее уровень защиты снижается. Поэтому так важно не пропускать сроки прививок.

— Почему необходимо дать антигельминтные препараты за 10-14 дней до вакцинации?
— 
Прививать можно только здоровое животное. Обязательна профилактическая дегельминтизация, дабы избежать осложнений в случае глистной инвазии. Наличие паразитов ослабляет иммунную систему, и антител может выработаться мало, то есть вакцинация будет попросту неэффективной. Но если животное взрослое, то плановой дегильминтизации достаточно. А вообще котятам и щенят ам до 6-ти месячного возраста дают глистогонные препарат 1 раз в месяц.

— Что может быть поводом для переноса срока вакцинации?
— 
Поводом для переноса вакцинации могут быть заподозренные врачом заболевания, выявленные во время стандартного осмотра и сбора анамнеза перед каждой прививкой. Это, например, жалобы владельца, которые не влияют на общее состояние питомца и его активность (однократная диарея или рвота, отказ от одного из приемов пищи), неправильно выполненная обработка от глистов или невыполненная вовсе, отклонения при общем осмотре (повышенная температура тела, увеличенные лимфатические узлы, болезненность со стороны живота), хронически протекающие заболевания (почечная и печёночная недостаточность), в некоторых случаях беременность и лактация, недавно перенесённые операции, травмы и прочее.

— Почему вводится сразу несколько вакцин?
— 
Комплекс вакцин, как правило, хорошо переносится животными. Тем более количество вирусных штаммов в вакцинах низкое, но достаточное для выработки стабильного иммунитета. Что касается сочетания комплексных вакцин и бешенства, то тут вопрос спорный. По последним данным литературы для карликовых пород собак лучше делать раздельно комплексные вакцины и вакцины от бешенства хотя бы с интервалом 2-3 недели.

— Почему щенкам и котятам делают двукратную прививку?
— 
У щенков и котят до 2-3 месячного возраста существует колостральный (материнский иммунитет). Суть колострального иммунитета заключается в том, что с молозивом матери в первые часы жизни котёнок или щенок получает определённое количество антител от вирусных инфекций, которыми ранее переболела мать или приобрела иммунитет в результате вакцинации. Именно поэтому, как правило, первую вакцинацию животным раньше двух месяцев проводить бессмысленно, так как антигены, поступившие с вакциной раньше этого возраста, будут просто-напросто нейтрализованы уже готовыми антителами. Активный иммунитет при этом не возникнет. То есть, проще говоря, прививка, проведённая впервые, всего лишь «готовит» организм к установлению и закреплению иммунитета. С последующими же вакцинами, сделанными повторно через 3-4 недели, уже сформируется активный стойкий иммунитет.

Более ранние сроки первой вакцинации для собак (в возрасте 4-6 недель) рекомендованы в тех случаях, когда высока угроза заражения щенков парвовирусным энтеритом или чумой плотоядных. Тогда кратность введения вакцины увеличивается.

— Что можно и чего категорически нельзя делать в период между первой и второй прививкой?
— Можно вести обычный образ жизни (есть, пить, играть, общаться с питомцем, даже купать через несколько дней после прививки). Но необходимо обязательно соблюдать карантин. Нельзя выгуливать животное, допускать контакта с другими животными, посещать выставки, переохлаждать питомца.

— Почему иногда врачи советуют делать повторную вакцинацию, даже если прививки уже выполнены заводчиком?
— К сожалению, не всегда заводчики правильно выполняют вакцинацию. Кроме того, без паспорта и печати врача и клиники прививка считается недействительной. При выезде за границу могут возникнуть проблемы с таможенной службой.

— Если животное не молодое, не вакцинировано — в каких случаях нужно делать вакцинацию и как её делать?
— Для взрослых животных так же за 10-14 дней обязательна дегельминтизация, далее проводится комплексная вакцинация однократно. Выдерживается карантин 2-3 недели и животное получает сформированный иммунитет сроком примерно 1 год. Далее возможен вывоз и на выставки, и на дачу, и за пределы РФ.

 

— Если пропустили вакцинацию для возрастного животного (год пропустили или два), как дальше действовать?
— Если пропустили указанные сроки прививок, то действуем по описанной выше схеме (вакцинация взрослого животного).

— Если животное не выходит из квартиры, можно ли его не вакцинировать?
— Кошек и собак, никогда не покидающих пределы квартиры, можно не вакцинировать от бешенства, так как заражение возможно только при непосредственном контакте с больным животным. Что же касается других инфекций, например, парвовирусного энтерита собак или панлейкопении кошек, то вирус устойчив в окружающей среде, и его легко принести с уличной обувью. Некоторые владельцы подкармливают бездомных животных или приносят в дом для мытья или временного содержания, подвергая риску своего домашнего не привитого питомца. И не забывайте о том, что в любой момент Вашему любимцу может потребоваться ветеринарная помощь, а в клиники обращается большое количество животных, в том числе и с инфекционными болезнями. Также в стационары и на передержки принимают только вакцинированных животных. Если же потребуется справка для вывоза вашего питомца за рубеж, необходимо, чтобы вакцинация против бешенства была выполнена не менее, чем за 30 дней до выезда. Лучше всего позаботиться о прививках заранее.

— Можно ли вакцинировать животное во время течки?
— Течка не является противопоказанием для проведения вакцинации, это физиологический процесс.

— Что делать, если домашнее животное постоянно вакцинировали одной вакциной, которая впоследствии пропала из продажи?
— Не обязательно животное строго вакцинировать одним видом вакцин. Комплексные вакцины содержат примерно одинаковый состав вирусных штаммов. Поэтому смело можно менять производителя.

— Как быть, если надо вакцинировать животное, а оно ждёт потомства?
— В целом следует избегать использовать любые лекарства или вакцины на беременных животных. Считается, что вакцина, содержащая модифицированные живые компоненты, может проникнуть в плаценту и явиться причиной дефектов или даже смерти зародышей. Некоторые вакцины, однако, были проверены у беременных животных и могут использоваться, если у животного нет устойчивости к определенной болезни и его необходимо иммунизировать. Если необходимо сделать прививку, используют только инактивированные вакцины, то есть вакцины с убитыми возбудителями.

 

— Многие владельцы не вакцинируют своих питомцев, боясь того, что на месте укола часто образуются саркомы или гранулёмы, так ли это опасно?
— На месте инъекции после прививки образуется небольшая припухлость. В норме она должна пройти через 1-3 дня в случае, если подкожная инъекция выполнена правильно. В нашей клинике подкожные инъекции выполняются в паховую складку, кожа там тоньше, чем область холки, куда стандартно делаются подкожные инъекции другими препаратами, и, следовательно, частота поствакцинальных гранулём меньше. Также врач не может предугадать аллергические реакции на месте введения вакцин, как и то, каков процент вероятности, что на месте введения образуется поствакцинальная опухоль.

— Когда можно делать вакцинацию после болезни (инфекционной и не инфекционной)?
— Вакцинацию можно делать в среднем через месяц после болезни. За 2 недели до предполагаемой даты необходимо обязательно провести профилактическую дегельминтизацию. Но все индивидуально. Сроки и схемы вакцинации в каждом конкретном случае определяет ветеринарный врач.

— Не ослабляют ли антибиотики действие вакцины?
— Всё зависит от конкретного заболевания. Например, многие кожные болезни месяцами лечатся антибиотиками, и прививку можно делать. Если же мы говорим об остром инфекционном процессе, то вакцинировать нежелательно.

— Если дома есть взрослое животное вакцинированное/не вакцинированное и появляется молодое, как быть? Как их содержать в моменты карантина, как вакцинировать молодое животное?
— Если в доме появляется новое молодое животное, то в идеале нужно выдержать карантин минимум 2 недели. За это время надо провести иммунизацию сывороткой в профилактическом режиме. Далее при удовлетворительном клиническом состоянии и отсутствии видимых клинических жалоб, следует провести дегельминтизацию, обработку от блох и клещей и, через 10-14 дней, сделать прививку.

 

в статье используется данные2 https://www.biocontrol.ru/uslugi-i-ceny/vakcinaciya.html

Вакцины прививки для кошки и собаки от бешенства, чумки, комплексные

Выделить время и отвезти питомца в ветклинику, купить вакцину для собак или кошек, внимательно следить за состоянием питомца до и после прививки – всё это дополнительные усилия и расходы. Оправданы ли они? Ответ ветеринарных врачей однозначен: конечно, да!

Чтобы не сожалеть о своём любимце, когда он подхватит лептоспироз или парвовирусную инфекцию, нужно позаботиться о профилактике заранее. Ведь эти болезни протекают тяжело и могут привести к летальному исходу.

Поэтому прививки по графику –  необходимая степень заботы о здоровье, такая же важная, как здоровый корм для питомца.

 

Правила вакцинации:

  1. 1. Рекомендуется вакцинировать всех питомцев ежегодно.
  2. 2. К вакцинации допускаются только полностью здоровые домашние животные. Чтобы убедиться в их соответствующем состоянии, ветеринарный врач должен провести осмотр перед прививкой.
  3. 3. К вакцинации не допускаются животные после недавних операций или недавнего приема антибиотиков, а также в период течки. 
  4. 4. Иммунитет вырабатывается в среднем за неделю после вакцинации. В течение этого времени желательно исключить купания,  не допускать переохлаждения или перегрева, не контактировать с другими животными.
  5. 5. За 10 дней до того как сделать прививку собаке или кошке, нужно провести профилактическую дегельминтизацию (“глистогонить”).
  6. 6. Прививка комплексной вакциной рекомендуется питомцам с 8-10 недельного возраста.
  7. 7. Первая прививка против бешенства кошкам и собакам делается по достижению возраста 3 месяцев.
  8. 8. Если существует необходимость ранней вакцинации домашнего животного против парвовирусного энтерита и чумы плотоядных, первую прививку можно делать вакциной Нобивак Puppy DP в возрасте 4-6 недель.
  9. 9. Сегодня доступен как вариант прививки в клинике, так и вызов ветеринара для вакцинации на дом.

А теперь кратко и пошагово:

Вашему питомцу уже 8- 10 недель и он абсолютно здоров на ваш взгляд!

  1. 1. Проводим профилактическую дегельминтизацию. 
  2. 2. Отсчитываем от 10 до 14 дней после дегельминтизации.
  3. 3. Проводим первичную вакцинацию вашего питомца  (Ссылка для записи https://vet-help.by/contact/ ).
  4. 4. Через 3-4 недели Повторная вакцинация.
  5. 5. Вакцинация против бешенства проводиться с 3-х месячного возраста. 
  6. 6. Если повторная вакцинация проводиться в возрасте 3х и более месяцев то её возможно совместить с вакцинацией против бешенства.

В списке обязательных прививок для кошки содержатся  вакцины против самых распространённых и опасных инфекций:

  • – хламидиоз;
  • – панлейкопения;
  • – лейкемия кошек;
  • – бешенство;
  • – ринотрахеит;
  • – инфекционный перитонит кошек.

Первую прививку кошке (котенку) необходимо сделать в возрасте 8-12 недель. В дальнейшем прививки нужно повторять каждый год.

В клинике «ВетХэлп» используют качественные проверенные вакцины от зарубежных производителей Нобивак, Мультифел, Рабизин.

Отвечая на вопрос “Делать ли прививки собакам?”, ветеринары описывают ряд часто встречающихся инфекционных болезней, которые можно заранее предупредить. Их опасность заключается также в том, что они могут передаваться от животного к человеку.

Важное замечание: собаку перед прививками необходимо “глистогонить”.

Дело в том, что сразу после введения вакцины естественный иммунитет животных ослабевает, поэтому для адекватного воздействия препарата организм должен быть полностью здоров. Избавление от паразитов — необходимая часть подготовки к вакцинации. Собаке дают таблетку антипаразитарного действия (например, Дронтал, Досалид или Пирантел). Таблетки измельчают и добавляют в воду. Также можно использовать готовую суспензию. Для удобства можно залить жидкий раствор щенку в пасть с помощью шприца.

Традиционно первая прививка щенкам ставится, когда им исполняется 2 или 3 месяца. Это вакцина, которая защищает от энтерита или гепатита. Обычно ветеринары предлагают комплексную прививку для собак, то есть двухвалентную вакцину. Через 2 недели проводят повторную прививку (так называемую ревакцинацию), чтобы закрепить эффект и сформировать устойчивый иммунитет.

Кроме того, прививку от чумки собаке также полагается делать примерно в 3-месячном возрасте.

Прививки щенкам от бешенства положены в 8 месяцев. Такую вакцинацию необходимо повторять каждый год.

В клинике «ВетХэлп» используют надёжные вакцины зарубежного производства под наименованиями: Эурикан, Рабизин, Нобивак.

 

Прививки от лишая для собак, кошек, кроликов

Клиника «ВетХелп» также проводит вакцинацию препаратом «Вакдерм» от дерматофитозов. Дерматофитоз — распространённая грибковая инфекция (все знают её как стригущий лишай). Коварство лишая в том, что на первых порах он протекает бессимптомно. Затем на коже возникают очаги шелушения и выпадения волосков. Вероятность заражения довольно высока, особенно у животных с ослабленным иммунитетом.

Вакцина “Вакдерм” формирует устойчивый иммунитет к дерматофитозу у кошек, собак, пушных зверей и кроликов. Введение препарат должно быть двукратным, с интервалом 2 недели. Эффект достигается спустя 1 месяц. Через год вакцинацию необходимо повторить.

Цены на прививки для собак и кошек указаны в таблице ниже.

Стоит помнить, что своевременная вакцинация поможет сэкономить ваши деньги, так как в случае заражения опасными инфекциями лечение вашего питомца обойдется гораздо дороже.

Часто задаваемые вопросы | Чума

Что такое чума?

Чума - это инфекционное заболевание, поражающее грызунов, некоторых других животных и людей. Это вызвано бактериями Yersinia pestis . Эти бактерии встречаются во многих регионах мира, в том числе в США.

Как люди заражаются чумой?

Чаще всего люди заражаются чумой, когда их кусает блоха, зараженная чумными бактериями.Люди также могут заразиться от прямого контакта с инфицированными тканями или жидкостями при контакте с животным, которое больно или умерло от чумы. Наконец, люди могут заразиться от вдыхания респираторных капель после тесного контакта с кошками и людьми с легочной чумой.

Начало страницы

Какие бывают формы чумы?

Есть три формы чумы:

  • Бубонная чума: У пациентов внезапно появляются лихорадка, головная боль, озноб и слабость, а также один или несколько опухших, болезненных и болезненных лимфатических узлов (так называемых бубонов).Эта форма обычно возникает в результате укуса инфицированной блохи. Бактерии размножаются в лимфатическом узле, ближайшем к тому месту, где бактерии попали в организм человека. Если пациента не лечить соответствующими антибиотиками, бактерии могут распространиться на другие части тела.
  • Септическая чума: У пациентов появляется лихорадка, озноб, сильная слабость, боли в животе, шок и, возможно, кровотечение на коже и в других органах. Кожа и другие ткани могут почернеть и погибнуть, особенно на пальцах рук и ног и в носу.Септицемическая чума может возникать как первые симптомы чумы или развиваться из-за невылеченной бубонной чумы. Эта форма возникает в результате укусов инфицированных блох или при контакте с инфицированным животным.
  • Легочная чума: У пациентов появляется лихорадка, головная боль, слабость и быстро развивающаяся пневмония с одышкой, болью в груди, кашлем, а иногда и кровянистой или водянистой слизью. Легочная чума может развиться от вдыхания инфекционных капель или от нелеченной бубонной или септической чумы, которая распространяется на легкие.Пневмония может вызвать дыхательную недостаточность и шок. Легочная чума - самая серьезная форма заболевания и единственная форма чумы, которая может передаваться от человека к человеку (заразными каплями).

Формы чумы.

Начало страницы

Каков основной цикл передачи чумы?

Блохи заражаются, питаясь грызунами, такими как бурундуки, луговые собачки, суслики, мыши и другие млекопитающие, инфицированные бактерией Yersinia pestis .Блохи передают чумные бактерии людям и другим млекопитающим во время последующего кормления. Чумные бактерии кратковременно (несколько дней) выживают в крови грызунов и более длительное время - у блох. Имеется иллюстрация экологии чумы в Соединенных Штатах.

Начало страницы

Может ли один человек заразиться чумой от другого?

Да, когда человек болен чумной пневмонией, он может выпустить в воздух капли, содержащие чумные бактерии. Если эти содержащие бактерии капли вдохнут другой человек, они могут вызвать легочную чуму.Передача от человека к человеку происходит редко и обычно требует прямого и тесного контакта с человеком, заболевшим легочной чумой.

Начало страницы

Каков инкубационный период чумы?

Человек обычно заболевает бубонной чумой через 2-6 дней после заражения. Тот, кто подвергся воздействию Yersinia pestis через воздух, заболеет в течение 1–3 дней.

Если бубонную чуму не лечить, бактерии чумы могут проникнуть в кровоток.Когда чумные бактерии размножаются в кровотоке, они быстро распространяются по организму и вызывают тяжелое и часто смертельное состояние, называемое септической чумой. Без лечения бубонная чума также может перерасти в инфекцию легких, вызывая легочную чуму. Если больным чумой не назначать специфическую терапию антибиотиками, все формы чумы могут быстро прогрессировать до смерти.

Начало страницы

Как диагностируется чума?

Первым шагом в диагностике чумы является оценка медицинского работника.Если медицинский работник подозревает чуму, образцы крови, мокроты или аспирата лимфатических узлов пациента отправляются в лабораторию для анализа. После того, как лаборатория получит образец, предварительные результаты могут быть готовы менее чем за два часа. Лабораторное подтверждение занимает больше времени, обычно от 24 до 48 часов. Часто предполагаемое лечение антибиотиками начинается сразу после взятия образцов, если есть подозрение на чуму.

Начало страницы

Сколько случаев чумы встречается в Соединенных Штатах? Глобально?

Чума впервые была завезена в США в 1900 году.В период с 1900 по 2012 год в США произошло 1006 подтвержденных или вероятных случаев чумы среди людей. Более 80% случаев чумы в США приходятся на бубонную форму. В последние десятилетия ежегодно регистрируется в среднем 7 случаев чумы среди людей (диапазон: 1-17 случаев в год). Чума встречается у людей всех возрастов (младенцы до 96 лет), хотя 50% случаев возникают у людей в возрасте от 12 до 45 лет. Ежегодно во всем мире во Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) сообщается от 1000 до 2000 случаев заболевания, хотя реальное число, вероятно, намного выше.

Начало страницы

Какова смертность от чумы?

В доантибиотическую эру (с 1900 по 1941 год) смертность среди инфицированных чумой в Соединенных Штатах составляла 66%. Антибиотики значительно снизили смертность, и к 1990-2010 гг. Общая смертность снизилась до 11%. Несмотря на эффективные антибиотики, чума все еще может быть смертельной, хотя в случае бубонной чумы этот показатель ниже, чем в случае септической или легочной чумы. Трудно оценить уровень смертности от чумы в развивающихся странах, поскольку относительно небольшое количество случаев достоверно диагностируется и сообщается органам здравоохранения.По данным ВОЗ, уровень смертности составляет 8–10%, однако некоторые исследования (ВОЗ, 2004) предполагают, что в некоторых эндемичных по чуме районах смертность может быть намного выше.

Начало страницы

Как лечится чума?

Чуму можно успешно лечить антибиотиками. Как только у пациента диагностируется подозрение на чуму, его следует госпитализировать, а в случае легочной чумы - изолировать по медицинским показаниям. Необходимо сделать лабораторные анализы, в том числе посев крови на чумные бактерии и микроскопическое исследование лимфатических узлов, крови и мокроты.Лечение антибиотиками следует начинать как можно скорее после взятия лабораторных образцов. Чтобы предотвратить высокий риск смерти у пациентов с легочной чумой, антибиотики следует вводить как можно скорее, предпочтительно в течение 24 часов после появления первых симптомов.

Начало страницы

Является ли болезнь сезонной по своему возникновению?

Да. Хотя случаи заболевания могут возникать в любое время года, большинство случаев в США передается с конца весны до начала осени.

Начало страницы

Где чума наиболее распространена в Соединенных Штатах?

Чума встречается в сельских и полусельских районах на западе США.Чума наиболее распространена в юго-западных штатах, особенно в Нью-Мексико, Аризоне и Колорадо.

Начало страницы

Кто подвергается риску заразиться чумой в Соединенных Штатах?

Человеческая чума возникает в районах, где бактерии присутствуют в популяциях диких грызунов. Риски, как правило, наиболее высоки в сельских и полусельских районах, в том числе в домах, которые предоставляют пищу и укрытие для различных сусликов, бурундуков и деревянных крыс, или в других районах, где вы можете встретить грызунов.

Начало страницы

Доступна ли вакцина для предотвращения чумы?

Вакцины против чумы нет. Новые вакцины против чумы находятся в разработке, но не ожидается, что они появятся в продаже в ближайшем будущем.

Начало страницы

Вакцина против чумы: последние достижения и перспективы

Вакцины NPJ. 2019; 4: 11.

и

Wei Sun

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, Нью-Йорк 12208 США

Амит К.Singh

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208 США

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208 США

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 23.07.2018 г .; Принято 19 декабря 2018 г.

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии, что вы надлежащим образом укажете оригинал Автор (ы) и источник предоставляют ссылку на лицензию Creative Commons и указывают, были ли внесены изменения.Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Три великих пандемии чумы, приведшие к гибели почти 200 миллионов человек в истории человечества и использовавшиеся в качестве агента биологической войны, сделали Yersinia pestis одним из самых опасных патогенов человека. В конце 2017 года на Мадагаскаре разразилась крупная вспышка чумы, которая привлекла широкое внимание и вызвала панику в регионе. Превращение местных вспышек в пандемию является проблемой Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в эндемичных по чуме регионах. До сих пор нет лицензированной вакцины против чумы.Профилактическая вакцинация против этого заболевания, безусловно, является основным выбором для его долгосрочной профилактики. В этом обзоре мы суммируем последние достижения в области исследований и разработок вакцин против чумы.

Введение

Чума вызывается факультативным внутриклеточным грамотрицательным бактериальным патогеном, Yersinia pestis . Известность чумы как одного из древнейших и наиболее печально известных инфекционных заболеваний обусловлена ​​примерно 200 миллионами смертей, которые были зафиксированы на протяжении всей документированной истории человечества, а также обширными разрушениями, нанесенными обществам, которые впоследствии повлияли на прогресс человеческой цивилизации. 1,2 В настоящее время чума менее активна, чем другие известные инфекционные заболевания, например СПИД, малярия, грипп, туберкулез, денге и некоторые устойчивые к антибиотикам супербактерии (http://www.who.int/news- комната / информационные бюллетени). Однако его роль как серьезной проблемы общественного здравоохранения не следует относить к древности. Сохраняющиеся опасения по поводу будущих вспышек оправданы, поскольку чума сохраняется среди грызунов-хозяев, значительно расширила свой географический ареал, остается эндемичной для многих регионов по всему миру и является причиной нескольких тысяч ежегодных случаев заболевания людей во всем мире. 3 В 2015 году в США было зарегистрировано 15 случаев заболевания людей чумой, в результате которых погибло 4 человека. имели место подозрения на чуму (~ 70% - легочная форма), в том числе 202 случая смерти (летальность 8,6%), 5–7 разжигание региональной паники. Кроме того, растет беспокойство по поводу множественной устойчивости к антибиотикам Y. pestis 8–12 из-за внутренней генетической пластичности бактерий. 13,14 Таким образом, чума признана во всем мире повторно возникающей болезнью. 15–17

Кроме того, Y. pestis преднамеренно использовалось в качестве биологического оружия, явно зарегистрированного в истории человечества, 5,6 и считается одним из наиболее вероятных биологических агентов. 7,8 Во время «холодной войны» Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) признали аэрозольный препарат Y. pestis мощным биологическим оружием и классифицировали бактерии как отобранный агент первого уровня. 18 В природе, после укуса инфицированной блохи, млекопитающее-хозяин обычно проявляет инфекцию в бубонной форме и может развить септическую или вторичную легочную инфекцию, если своевременно не лечить. Прямое вдыхание аэрозольной формы Y. pestis может привести к чрезвычайно смертельной форме первичной легочной чумы. 1 Короткий инкубационный период (1-3 дня) легочной чумы позволяет быстро прогрессировать с высокой летальностью, и исторически жертвы часто становятся источниками вторичных инфекций по мере распространения болезни среди населения. 1,4

В качестве меры противодействия вышеуказанным сценариям необходимо разработать безопасную и эффективную вакцину против чумы. Вакцинация считается эффективной стратегией долгосрочной защиты. Предыдущие обзоры всесторонне обобщили различные виды разработок противочумных вакцин, включая живые рекомбинантные, субъединичные, векторные и другие сформулированные вакцины до 2016 г. (см. Обзоры 19–32 ). Здесь мы обновляем только самые последние достижения в разработке вакцин (перечисленные в таблице) и оцениваем возможные профилактические и терапевтические вакцины против чумы.

Таблица 1

Оценка вакцины против чумы

LSP 100% защиты от заражения с 1900 КОЕ Ю.pestis CO92 (~ 8 LD 50 )
Вакцины-кандидаты LD 50 Иммунизация Эффективность защиты Ссылка
F1 LSP-белок (белок F1 LSP)
ND Самки мышей BABL / C, вакцинированные подкожно с 20 мкг / мышь Полная защита от i.p. проба с 100 LD 50 (10 5 КОЕ) Y.pestis S1 штамм 44
rF-V1 с адъювантом нового лиганда TLR4, BECC438 ND Самки мышей C57BL / 6J, вакцинированные подкожно. с 20 мкг / мышь полная защита от i.p. заражение ∼20 × LD 50 из Y. pestis CO92 Δ мкг / мин 47
Flagellin / F1 / V ND здоровых лиц в возрасте от 8 до 45 лет i.м. впрыск ND 48
F1mutV-PA ND Самки мышей Balb / c и крыс Brown Norway, иммунизированные i.m. маршрут с 50 мкг F1mutV-PA и был усилен один раз на 21 день Полная защита мышей от одновременного заражения 200 LD 50 Y. pestis CO92 (in) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (iv) и c полная защита крыс от одновременных заражений с 400 LD 50 Y.pestis CO92 (внутривенно) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (внутривенно) 49
VypVaxDuo ND Мыши BALB / c, иммунизированные в режиме двойного пути дозирования на d. 0, 21 с F1 / Gln + V / His PCMC s.c. и усиленный перорально составом B, полная защита мышей BALB / c от подкожных инъекций. испытание с 2 × 10 4 LD 50 из Y. pestis CO92 50
F + rV (состоит из нативного F1, извлеченного из Y.pestis и рекомбинантный антиген V) ND Cynomolgus macaques и взрослые люди Вызывали устойчивый иммунный ответ до 12 месяцев и показали хороший профиль безопасности как у Cynomolgus, так и у взрослых людей 51, 52
Δ nlpD Y. pestis Kimberley53> 10 7 КОЕ для подкожных и дыхательных путей заражения у самок мышей OF1 подкожно. иммунизация 10 7 КОЕ мутантного штамма Обеспечивает полную защиту от s.c. испытание с 10 5 LD 50 из Y. pestis Kimberley53 и 82% защиты от i.n. контрольная проба с 5500 КОЕ Y. pestis Kimberley53 53
Δ nlpD Y. pestis 231 Δ nlpD Y. microtus I-3455 и Δ nlpD Y. microtus I-2359 Все были живы на мышах. введение мышам BALB / c (100% выжили после инфекции при дозе 102, 103, 105 и 107 КОЕ) и морским свинкам (100% выживаемость при дозе 1.5 × 10 10 КОЕ) п. иммунизация каждым мутантным штаммом Иммунизация мутантом Δ nlpD была произведена в нескольких штаммах Y. pestis (subsp. Y. pestis bv. antiqua, subsp. microtus bv. aitaica) и обеспечила мощный иммунитет против чумы. в модели мыши), но не удалось сделать это в модели морской свинки 54
Y. pestis CO92 Δ rbsA Δ lsrA 80–100% самок мышей Swiss Webster выживают при контрольной дозе 8–50-LD 50 CO , эквивалент WT без даты без даты 55
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.п. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость животных 80% 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ все в 0 и 21 день i.п. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1,6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ в с.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / дозу) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.n. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость всех животных 56
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ по п / к инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день i.n. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1.6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ cyoABCDE , Выживаемость 90% самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 11 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей повторно заражают 50% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 10 LD 50 из Y.pestis CO92 57
Y. pestis CO92 Δ vasK Δ hcp6 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение Выживание 40% самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Ю.pestis CO92 Δ ypo2720-2733 Δ hcp3 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Y. pestis EV76 и вирулентный Y. pestis Коинфекция KIM53 ND C57BL / 6 мышей Одновременное совместное введение EVIM76 и вирулентной защиты на 91% KIM53 мышей пользователя s.c. провокация 100 КОЕ красителя KIM53 и инъекция EV76 через 5 часов после заражения 100 КОЕ красителя KIM53 могут спасти 34% мышей от выживаемости 58
VTnF1 LD 50 штамма VTnF1 у самок мышей OF1 более 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация 10 8 КОЕ штамма VTnF1 легочная чума с использованием высокой дозы заражения (3300 LD 50 ), вызванной полностью вирулентным вирусом Y.pestis CO92. Более того, вакцинация защищала 100% мышей от бубонной чумы, вызванной заражением 100 LD 50 Y. pestis и 93% - от инфекции высокой дозой (10000 LD 50 ) 66, г. 126
χ10069 (pYA5199) (Δ asd-206 Δ yopJ315 Δ yopK108) , несущая плазмиду Asd + для доставки LcrV через систему секреции типа 3 67195 (YopEs -) (YopEs ) LD 50 штамма χ10069 (pYA5199) у мышей Swiss Webster больше 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация однократной дозой 10 9 КОЕ штамма χ10069 (pYA5199) Обеспечивает 90% защиту от я.п. заражение 5 × 10 4 КОЕ вирулентного Y. pestis KIM6 + (pCD1Ap) Штамм через 35 дней после иммунизации Рукопись в стадии подготовки
Живой аттенуированный S . Мутантный штамм Typhimurium, χ12094 (pYA5383), доставляющий три защитных антигена (LcrV, F1 и Psn) 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) не вызывал летальных исходов или других симптомов заболевания у мышей SCID за 60-дневный период Пероральная иммунизация 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) и оральная бустерная иммунизация той же дозой χ12094 (pYA5383) полная защита от s.c. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% защита от интраназального заражения 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92 68
F. tularensis LVS Δ capB / Yp ND Повышение гомологичного прайминга с помощью LVS Δ capB / Yp путем внутрикожной (id) защиты от заражения 69
F. tularensis LVS Δ capB / Yp plus L. monocytogenes Δ actA Δ inlB prfA / Yp ND 902 с прим. / Yp по in путь и rLm Δ actA Δ inlB prfA / Yp внутримышечно (в / м) 50% защита от интраназального заражения 1900 КОЕ Y.pestis CO92 (~ 8 LD 50 ) 69
Вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии кодон-оптимизированного гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ) NN Женский Мыши Swiss-Webster и нечеловеческие приматы макаки Cynomolgus, иммунизированные Ad5-Empty им. в день 0, rAd5-YFV по i.n. на 30-й день и усиленная 50 мкг rYFV на 42-й день Полная защита мышей от аэрозольных Y.pestis CO92 при Dp 4,62 × 10 5 CFU и Полная защита NHP от аэрозольного CO92 WT в форме аэрозоля при Dp в диапазоне от 1,32 × 10 7 до 8,08 × 10 7 CFU 70
L. plantarum , доставляющий LcrV, слитый с липидирующим мотивом белка OspA B. burgdorferi ND Пероральная вакцинация с помощью буста lipLcrV- с последующими двумя вакцинациями L. plantarum 909 любая защита от i.п. проба с 10 или 100 LD 50 из Y. pestis CO92 pgm - 71
TMV, доставляющий LcrV и F1 I.N. вакцинация и бустерная иммунизация TMV-LcrV + TMV-F1 полная защита от заболеваемости и смертности, связанных с легочной инфекцией, с 10 × LD 50 Y. pestis CO92pgm - 71
Вакцина против сильватической чумы [RCN-F1 / V307]) ND Полевые испытания Частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp.) в полевых испытаниях 75
Моноклональное антитело F2H5 ND Мыши BALB / c получали 100 мкг моноклонального антитела путем инъекции в хвостовую вену за 24 часа до Y . pestis challenge полная защита от подкожных Y . pestis инфекция

Субъединичная вакцина

Многие исследования установили, что белок V с низким уровнем кальциевого ответа (LcrV), многофункциональный белок вирулентности, является незаменимым защитным антигеном против Y.pestis инфекция. 24,28,33 Исследования вакцин показали, что рекомбинантный LcrV, отдельно или в комбинации с F1, в смешанном коктейльном и гибридном форматах, был способен обеспечить превосходную защиту от инфекций бубонной и легочной чумы на различных моделях животных (например, мышей, крыс и т. морская свинка и макаки Cynomolgus). 34–37 Клинические испытания вакцин субъединиц LcrV и F1 (RypVax ™ и rF1 V) начались около десяти лет назад. 27 RypVax ™ производства PharmAthene Inc.была рекомбинантной вакциной против чумы, содержащей отдельные рекомбинантные антигены F1 (rF1) и V (rV), продуцируемые в Escherichia coli (http://media.corporate-ir.net/media_files/irol/19/1/FactSheet-RypVax-Oct2008 .pdf). Слитая вакцина rF1-V была разработана Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) 38 и в настоящее время дорабатывается Dynport Vaccine Company, LLC. 27 rV10, усеченный антиген LcrV, разработанный группой Schneewind в 2011 году, в настоящее время проходит предварительную проверку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для получения разрешения на проведение будущих исследований фазы I. 27 По сравнению с rF1-V, иммунизация rV10 не выявила существенных различий в эффективности защиты от инфекции легочной чумы у мышей, морских свинок или макак Cynomolgus. Однако вакцины как rF1-V 39,40 , так и rV10 34 не смогли защитить африканских зеленых мартышек от легочной чумы так же, как макаки Cynomolgus, несмотря на то, что они вызывали устойчивый ответ антител. Предполагалось, что непоследовательная эффективность этих субъединичных вакцин у африканских зеленых обезьян и макак Cynomolgus связана с дефицитом врожденного или клеточного иммунитета, что приводит к отсутствию эффективного синергетического действия между гуморальным и клеточно-опосредованным иммунным ответом для защиты от легочной чумы. 41 В последнее время несколько групп пытаются повысить иммуногенность субъединичных вакцин с помощью различных средств.

Домен II белка теплового шока 70 [HSP70 (II)] из Mycobacterium tuberculosis в качестве иммуномодулятора был способен стимулировать эффективные Т-клеточные ответы 42 и слитый белок овальбумин-HSP70 (II) был достаточным для выявления специфического овальбумина. CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты. 43 На основании этих выводов группа Тутеи 44,45 слила антигены F1 и LcrV Y.pestis с белком HSP70 (II) [F1-LcrV-HSP70 (II)] в качестве вакцины против чумы для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа. Группа мышей BALB / c, иммунизированных белком F1-LcrV-HSP70 (II), имела значительно повышенный процент CD4 + и CD8 + Т-клеток, продуцирующих IL-2, TNF-α и IFN-γ, по сравнению с группой мышей, иммунизированных с помощью Слитый белок F1-LcrV. Однако иммунизация F1-LcrV-HSP (II) или F1-LcrV обеспечивала полную защиту мышей от внутрибрюшинного (i.p.) заражения 100 LD 50 вирулентного вируса Y.pestis S1 штамм. Возможная причина в том, что более низкая доза i.p. Проба может не дифференцировать защитную эффективность, вносимую клеточным иммунитетом, вызванным F1-LcrV-HSP (II).

Gregg et al. 46 сгенерировал мутантный штамм Y. pestis KIM6 +, Yp Δ msbB pagPYp Rep , в котором мутант разрушает вторичную лаурилацилтрансферазу (MsbB) и восстанавливает палитагат-трансферазу (пальмитат-трансферазу). Y. pestis .Мутантный штамм дал структурно отличную молекулу липоолигосахарида (BECC438), которая может вызывать активацию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Мыши C57BL / 6J, иммунизированные внутримышечно (в / м) rF1-V с адъюватом BECC438 с использованием режима прайм-буста, были полностью защищены от i.p. заражение ∼20 × LD 50 штамма Y. pestis CO92 Δ мкг / м . 47

Внутримышечная инъекция Flagellin / F1 / V с увеличением дозы проводилась у здоровых людей в возрасте от 8 до 45 лет в фазе I исследования.В исследование были включены шестьдесят здоровых субъектов; 52% мужчин, 100% неиспаноязычных, 91,7% белых, средний возраст 30,8 лет. Положительные ответы антител наблюдались на F1, V и флагеллин без серьезной реактогенности. 48 Группа Рао разработала рекомбинантную субъединичную вакцину rF1mutV-PA, состоящую из двойных антигенов F1 и LcrV Y. pestis и защитного антигена (PA) Bacillus anthracis с адъювантом Alhydrogel®. 49 Трехвалентная вакцина вызвала устойчивый антительный ответ у мышей, крыс и кроликов и обеспечила полную защиту мышей и крыс от одновременного интраназального введения (т.е.n.) заражение Y. pestis CO92 и летальная внутривенная (в / в) инъекция токсина B. anthracis . 49 F1mutV-PA была первой субъединичной вакциной, демонстрирующей полную защиту от одновременного заражения Y. pestis и смертельного заражения B. anthracis на различных животных моделях, и продемонстрировала потенциальную профилактическую вакцину для предотвращения биотеррора. атака с использованием оружия B. anthracis и / или Y.pestis . 49

VypVaxDuo - новая вакцина, разработанная Moore et al. 50 и состоит из рекомбинантных белков F1 и V, смешанных с различными препаратами, с использованием подкожного (п / к) прайм-режима и перорального бустерного режима. Ранний начальный ответ антител (IgG и IgA) наблюдали через 14 дней после первичной иммунизации и полную защиту от подкожной вакцины. заражение 2 × 10 4 LD 50 Y. pestis CO92 наблюдали после завершения режима у мышей BALB / c.Более того, Мур и др. подошли к разработке вакцины с целью создания практического решения для стран с низким и средним уровнем доходов, эндемичных по чуме. В этом отношении VypVaxDuo представляет собой вакцину с сильным потенциалом, поскольку состав первичной вакцины был исключительно стабильным во флаконах в условиях термостресса, что исключает необходимость в холодовой цепи для распределения и хранения. Кроме того, режим прайм-буста требует только одного посещения клиники для подкожного введения. первичная вакцинация, поскольку состав пероральной бустерной вакцины может вводиться самостоятельно и сводит к минимуму потребность в медицинском персонале и вмешательстве.

Новая субъединичная вакцина против чумы, разработанная Liu et al. состоит из нативного F1 и рекомбинантного антигенов V (F1 + rV), абсорбированных адъювантом гидроксида алюминия. Вакцина F1 + rV вызвала очень сильный гуморальный иммунный ответ и низкий уровень клеточно-опосредованного иммунного ответа у яванских макак. 51 Впоследствии Национальные институты по контролю за продуктами и лекарствами (NIFDC) и провинциальные центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) провинции Цзянсу провели однолетнее исследование иммуногенности и безопасности вакцин, в котором 240 здоровых взрослых в возрасте 18–55 лет были F1 + RV-иммунизировали 15 мкг на 0 день или 20 мкг на 28 день.Результаты показали, что титры анти-F1 и уровни сероконверсии сохранялись на высоком уровне до 12 месяцев, в то время как титры анти-V и уровни сероконверсии резко снижались через 6 месяцев и продолжали снижаться через 12 месяцев. Во время иммунизации серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной, не наблюдалось. В целом, клинические испытания на людях показывают, что вакцина субъединицы F1 + rV вызывает устойчивый гуморальный иммунный ответ до 12 месяцев и имеет хороший профиль безопасности для людей. 52

Аттенуированная вакцина

Yersinia

Липопротеин NlpD Y.pestis является важным фактором вирулентности для развития бубонной и легочной чумы. 53,54 Подкожное введение мутанта Δ nlpD Y. pestis Kimberley53 обеспечивало защиту мышей от бубонной и легочной чумы лучше, чем вакцинный штамм EV76. 53 Дентовская и др. получили множество мутантных штаммов Δ nlpD на основе трех родительских штаммов Yersinia (т.е. subsp. pestis bv. antiqua штамм 231; subsp. microtus bv. altaica штаммы I-3455 и I-2359). По сравнению с эталонным вакцинным штаммом EV NIIEG, иммунизация мутантными штаммами Δ nlpD обеспечивала мощный защитный иммунитет против чумы у мышей BALB / c, зараженных 200 LD 100 вирулентного штамма Y. pestis 231, но не удалось. сделайте это в модели морской свинки. 54 Внутренние причины еще не ясны, но непоследовательная защита, наблюдаемая на разных животных моделях, снижает возможность Δ nlpD Y.pestis в качестве одного из кандидатов на живую вакцину против чумы.

Группа Чопры охарактеризовала эффекты консервативной системы контроля кворума (аутоиндуктор-2, AI-2) на легочную инфекцию Y. pestis у мышей. 55 В серии исследований на мышах они продемонстрировали, что делеция компонентов транспортной системы ABC (гены rbsA и lsrA ) синергетически нарушает паттерны передачи сигналов AI-2 и снижает вирулентность Y более чем в 50 раз.pestis штамм CO92 при заражении мышей легкими. Однако делеция luxS или lsrK (кодирующая киназу AI-2) поверх фонового штамма Δ rbsA Δ lsrA восстановила фенотип вирулентности, как у дикого типа Y. pestis CO92 или мутант Δ rbsA Δ lsrA , дополненный генами rbsA и lsrA . Введение синтетического AI-2 мышам могло спасти вирулентность штамма Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS , равную вирулентности штамма Δ rbsA Δ lsrA , но не спасло вирулентность штамма AI-из Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS Δ lsrK мутант. 55 Совсем недавно та же группа исследовала долговременный иммунитет мутантных штаммов Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail и Δ lpp Δ msbB :: ailL2 lpp не содержит липопротеина Брауна, Lpp; Δ msbB не содержит ацетилтрансферазы, MsbB; Δail не содержит локуса инвазии прикрепления, Ail; ailL2 представляет собой модифицированный Ail с пониженной вирулентностью). Иммунизация мышей и крыс Y.pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail , Δ lpp Δ msbB :: ailL2 или Δ lpp Δ msbB Δ плазменных мутаций и клеточных иммунных ответах обеспечивает комплексную защиту от легочного заражения Y. pestis CO92 на 120 день. 56 Из-за высокого ослабления Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ pla мутант у мышей и крыс, штамм недавно был исключен из списка избранных агентов Центров по контролю и профилактике заболеваний. 56 В последующем исследовании группа Чопры протестировала дополнительные мутанты с комбинациями различных делеций генов на основе результатов скрининга сигнатурно-меченого мутагенеза (STM) in vivo и обнаружила, что иммунизация этими мутантными штаммами обеспечивает защиту от легочной чумы различной степени тяжести. уровни. 57

Зауберман и др. оценили, может ли иммунизация живой вакциной EV76 стимулировать быстрый и эффективный защитный иммунитет против немедленного заражения вирулентным вирусом Y.pestis штамм KIM53. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. заражены 100 КОЕ (100 LD 50 ) вирулентного KIM53; s.c. иммунизация 10 7 КОЕ EV76 во время контрольного заражения обеспечивала 91% защиту, тогда как подкожно иммунизация через 5 ч после заражения давала 34% защиту. Впоследствии группа оценила, может ли введение EV76 способствовать быстрой защите от легочной чумы. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. иммунизировали 1 × 10 7 КОЕ EV76, затем внутривенно заражали 1 × 10 4 КОЕ (10 LD 50 ) KIM53 либо одновременно, либо через 2 дня после иммунизации (dpi).Одновременно иммунизированные мыши просто увеличивали продолжительность выживания с 3 до 6,8 дней, в конечном итоге погибая от инфекции, тогда как мыши, зараженные 2 dpi, имели показатель выживаемости 60%. Ex vivo анализ роста Y. pestis в сыворотке, полученной от мышей, иммунизированных EV76, показал, что быстрая антибактериальная активность опосредована гемопексином и трансферрином, связывающими гем и железо, белками хозяина, что приводит к депривации железа и дальнейшему ограничению размножения. вирулентного Y.pestis в среде хозяина, форма защиты хозяина, называемая пищевым иммунитетом. 58 На основании текущих исследований, 59–62 вакцинация штаммом EV76 вызывает быструю и сильную врожденную иммунную память, которая потенциально может обеспечить значительную и немедленную защиту от бубонной и легочной чумы до установления адаптивного иммунного ответа, который поддерживает новая терапевтическая стратегия реагирования на чрезвычайные ситуации после вспышки.

Менее опасный предок Y.pestis , 63 Y. pseudotuberculosis , как правило, вызывает ограниченное кишечное заболевание у человека и животных. Y. pestis и Y. pseudotuberculosis удивительно похожи тем, что они генетически идентичны на> 95% и имеют общую плазмиду вирулентности, и они отличаются тем, что Y. pestis несет дополнительные плазмиды pPCP1 и pMT1. 64 Следовательно, рекомбинантные аттенуированные штаммы Y. pseudotuberculosis в качестве вакцины против чумы были бы более безопасной альтернативой.Группа Демера и наша группа разработали различные ослабленные Y . pseudotuberculosis либо гетерологично синтезирует капсульный антиген F1 65,66 , либо доставляет LcrV системой секреции третьего типа. 67 Обе группы продемонстрировали, что однократная пероральная иммунизация живыми ослабленными Y . pseudotuberculosis индуцировал мощные антитела и клеточно-опосредованные ответы, а также значительный ответ Th27 у мышей и, кроме того, обеспечивал значительную защиту от легочного заражения высокой дозой вирулентного вируса Y.pestis штаммов. 65–67 Однако защитная эффективность и безопасность этих живых аттенуированных Y . pseudotuberculosis Штамм следует дополнительно изучить на других моделях животных. В целом, эти недавние исследования способствуют увеличению количества доказательств, подтверждающих разработку живых вакцин Yersinia в качестве контрмер для предотвращения чумы.

Живые векторные вакцины против чумы

Улучшенный штамм рекомбинантной аттенуированной вакцины Salmonella Typhimurium Vaccine (RASV), экспрессирующий несколько кодируемых плазмид Y.pestis , включая LcrV196 (аминокислотные остатки 131–326), Psn (рецептор пестизина) и F1, были изучены нашей группой. Синтез нескольких антигенов не оказывал неблагоприятного воздействия на рост бактерий. Мышей BALB / c перорально иммунизировали штаммом RASV, χ12094 (pYA5383). Были получены высокие титры антител, специфичных к rLcrV, Psn и F1. Была предоставлена ​​полная защита от н.в. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% выживаемости против i.п. заражение 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92. 68 Пероральная иммунизация χ12094 (pYA5383) не вызвала каких-либо смертей или симптомов заболевания у мышей SCID в течение 60-дневного периода. 68

Группа Хорвица исследовала мутантный штамм F. tularensis LVS Δ capB и аттенуированный штамм Listeria monocytogenes (Lm) в качестве векторов для доставки множества защитных антигенов от B. anthracis и Y.pestis в качестве новой платформы вакцины для борьбы с тремя отобранными агентами уровня 1: B. anthracis , Y. pestis и F. tularensis . 69 Гомологичный прайм-буст с вакцинами с LVS Δ capB или гетерологичный прайм-буст с LVS Δ capB и вакцины с Lm-вектором индуцировали устойчивые антигенспецифические гуморальные иммунные ответы, обеспечивали защитный иммунитет против летального заражения легких с помощью B. anthracis споры Эймса и F.tularensis Schu S4, но обеспечивала только 50% защиту от интраназального заражения 1900 КОЕ Y. pestis CO92 (~ 8 LD 50 ). 69 Это исследование предоставило доказательство концепции универсальной вакцины, обеспечивающей защиту от нескольких патогенов 1-го уровня одновременно.

Кроме того, группа Чопры использовала вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии оптимизированного по кодонам гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ).Гетерологичная первичная иммунизация мышей и яванских макак трехвалентной вакциной rAd5-YFV обеспечивала 100% защиту от жесткой контрольной дозы аэрозоля Y. pestis CO92. 70 Arnaboldi et al. оценили две различные платформы доставки через слизистые оболочки, живой бактериальный вектор, Lactobacillus plantarum и вектор вируса табачной мозаики (TMV) для интраназального введения антигенов LcrV и F1. 71 Оба вектора, экспрессирующие LcrV / F1, индуцировали одинаково высокие титры антител IgG и секрецию провоспалительных цитокинов.Однако только TMV-конъюгированные LcrV или F1 защищали от последующего летального заражения Y. pestis . Эти результаты предполагают, что доставка через слизистую оболочку TMV, синтезирующего F1-LcrV, может вызывать полную защиту от летальной легочной инфекции Y. pestis у мышей.

Исследователи из Национального центра здоровья дикой природы Геологической службы США разработали вакцину против сильватической чумы (SPV), состоящую из вируса оспы енотов (RCN), экспрессирующего антигены как F1, так и усеченного белка V (V307), разработанную в качестве вакцины-приманки для защиты луговых собачек. ( Cynomys spp .). 72,73 Луговые собачки очень восприимчивы к Y. pestis и, как таковые, являются потенциальными источниками передачи чумы людям. 74 Совсем недавно полевые испытания показали, что употребление приманок с SPV может защитить луговых собачек от чумы, 75,76 , что предлагает дополнительный подход к контролю передачи чумы в эпидемических зонах.

Везикулы наружной мембраны (OMV) - это везикулы наноразмеров (20–200 нм), выделяемые разнообразным спектром грамотрицательных бактерий и обогащенные белком, полисахаридом и липидными компонентами, включая множество сильнодействующих иммуногенов. 77 Сохраняя состав антигенной поверхности патогена, OMV вызывают врожденный иммунный ответ, а также запускают адаптивный иммунный ответ. 78 Поскольку лицензированная вакцина OMV против Neisseria meningitides оказалась безопасной и защитной для людей, 79 OMV в качестве разработки вакцины в последнее время привлекли больше внимания. OMV представляют собой экономически выгодную платформу для вакцины из-за их относительно недорогого приготовления и высокой стабильности.Более того, OMV включают в себя широкий спектр иммуногенов, обеспечивая теоретические преимущества одновременного прайминга иммунитета против многих антигенов и тем самым снижая вероятность обхода антигена. На семинаре ВОЗ по вакцине против чумы в 2018 г. одна исследовательская группа намеревалась использовать Bacteroides OMV для доставки антигена Y. pestis LcrV в качестве нового кандидата на вакцину. По предварительным данным, нечеловеческие приматы (NHP), иммунизированные интраназально LcrV-содержащими OMV, вызвали значительный ответ IgG против LcrV в сыворотке и ответ IgA против LcrV в слюнных железах и бронхоальвеолярной жидкости (BAL). 80

Моноклональные антитела в качестве терапевтических вакцин

LcrV- или F1-специфические гуморальные иммунные ответы сами по себе могут быть эффективными для защиты против Y. pestis . 81,82 Предыдущие исследования показали, что моноклональные антитела (mAb) против LcrV или F1 могут пассивно защищать мышей от заражения чумой. 83–85 Интратрахеальная доставка аэрозольных LcrV-специфических и F1-специфичных моноклональных антител (MAbs 7.3 и F1-04-A-G1) защищала мышей в модели легочной чумы. 86 Группа Димитрова идентифицировала одно F1-специфическое человеческое mAb (m252) и два LcrV-специфических человеческих mAb (m253, m254) и продемонстрировала, что m252 обеспечивает лучшую защиту мышей от подкожных инъекций. заражение ∼25-40 LD 50 из Y. pestis CO92, чем двумя другими mAb. 87 Недавно Liu et al. идентифицировали четыре mAb против F1. Три из mAb (F5C10, F6E5 и F2H5) обеспечивали разные уровни защиты у мышей, которым подкожно заражали 600 КОЕ Y . pestis 141 штамм. Среди прочего, F2H5 обеспечивал полную защиту у мышей Balb / c, которым подкожно заражали Y . pestis 141 штамм. 88 В совокупности было бы возможно, что mAb, специфичные к F1 или LcrV, можно было бы использовать в качестве быстродействующего постэкспозиционного лечения людей против инфекции Y. pestis .

Эффективность и безопасность вакцины против чумы. Где отсечка?

Полвека назад США разработали и одобрили убитые формалином целые клетки Y.pestis (USP), которая использовалась для вакцинации военных во время войны во Вьетнаме. 89,90 Эта вакцина обеспечивала эффективную защиту от бубонной чумы, но вакцина была в высшей степени реактогенной и не обеспечивала долговременной защиты и какой-либо защиты от легочной чумы, 33,89,91,92 , что ограничивало ее применение против оружейной чумы. легочная чума. RF1-V и RYpVax безопасны и прошли фазы I и II клинических испытаний, 27,36 , но результаты этих испытаний фазы II еще не доступны.В 2017 году FDA присвоило чумной вакцине rF1-V статус орфанных препаратов (https://globalbiodefense.com/2017/03/10/fda-grants-orphan-drug-designation-plague-vaccine/), которая предлагается для маркетинг в 2020 году, который обеспечит эффективную профилактику для лиц с высоким риском контакта с вирулентным вирусом Y. pestis . Однако опасения по поводу неэффективности возникают из-за наличия F1-отрицательных штаммов в естественных резервуарах, которые вызывают смертельные заболевания у мышей и африканских зеленых обезьян. 93,94 Δ caf1 Y.pestis CO92 был не только полностью вирулентен для мышей при заражении бубонной и легочной чумой, но также превосходил иммунные ответы, полученные от живых ослабленных штаммов или вакцин субъединиц F1. 95,96 Andrews et al. показали, что иммунизация единственным капсульным антигеном F1 обеспечивала значительную защиту от заражения Y. pestis CO92, но не защищала мышей от штамма Y. pestis C12 (штамм F1 -) подкожно. инфекционное заболевание. 97,98 Batra et al.также показали, что вакцинация только рекомбинантным F1 не смогла защитить мышей от заражения штаммом Y. pestis S1 внутрибрюшинным путем. 45 В целом эти результаты снижают надежность антигена F1 как единственной антигенной вакцины, несмотря на существование многих исследований, которые продемонстрировали иммунизацию только антигеном F1, 97,99 перенос сыворотки против F1, 100 или Одна доза F1 в составе микрочастиц поли (лактид-гликолид) (PLG) 101,102 в значительной степени обеспечивала защиту от F1 + Y.pestis вызов.

Кроме того, наличие полиморфизмов lcrV в подвиде Y. pestis 103 может изменить защитную эффективность вакцин, состоящих только из LcrV и F1, хотя эти вариации в LcrV не повлияли на летальность этих вакцин. штаммы у мышей и их естественных хозяев. Принимая во внимание эту пониженную эффективность, Miller et al. исследовали влияние полиморфизмов гена lcrV у Y. enterocolitica на защитный иммунитет против чумы.Их результаты показали, что поликлональные или моноклональные антитела, индуцированные против LcrV Y. pestis KIM D27, были неспособны блокировать инъекцию типа III Y. pestis , экспрессирующего LcrV ({"тип": "энтрез-нуклеотид", "attrs" : {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703) из штамма Y. enterocolitica O: 9 {"type": "entrez-нуклеотид", "attrs": {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703 или LcrV (WA-314) из штамма O: 8 WA-314. К счастью, результаты показали, что эти штаммы не смогли избежать LcrV-опосредованного защитного иммунитета против чумы в модели внутривенного заражения. 104 Таким образом, была протестирована комбинация нескольких антигенов для предотвращения этого риска. 68,70,105 Исследования показали, что эффективность вакцины может различаться при измерении защиты от бубонной или легочной чумы. Скошенные по Th2 и Th27 иммунные ответы от вакцин обеспечивают лучшую защиту от легочной инфекции Y. pestis , чем ответы со смещением по Th3 от субъединичной вакцины. 106–111 Следовательно, составы вакцин, в которых используются различные адъюванты, искажающие Th2 и Th27, такие как MPLA 112 или CAF01 50,113 , потенциально могут обеспечить более высокую защиту.

Живые аттенуированные вакцины Y. pestis серии EV, произведенные в 1920-х годах, были введены миллионам людей на Мадагаскаре, Индонезии, Вьетнаме и Советском Союзе. 114,115 Первичная однократная вакцинация живой вакциной EV NIIEG была способна вызвать иммунный ответ против бубонной и, в некоторой степени, легочной чумы, который длился один год. 25,116 Теоретически серия живых вакцин EV намного лучше, чем убитая вакцина. Однако живые вакцины были в некоторой степени патогенными для нечеловеческих приматов и реактогенностью для людей, 91,117–119 сохраняли вирулентность при интраназальном введении (т.е.п.) и внутривенно (в / в) 107,118,120 или лицам с гемохроматозом. 121 Отсутствие прозрачных данных о защите и безопасности в предыдущей крупномасштабной иммунизации людей, а также отсутствие генетической однородности вакцинного штамма из-за множества пассажей, 118 помешали вакцинам серии EV получить всемирное признание, особенно в США и Европе. 89 По мере того, как продолжаются исследования по созданию живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis со специфически определенными мутациями, достигается достижение цели баланса безопасности с защитной эффективностью.Более того, рациональное изменение живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis для индукции как гуморальных, так и клеточно-опосредованных иммунных ответов на несколько антигенов Y. pestis теоретически обеспечит более сильную защиту, чем вакцины, основанные на комбинации нескольких антигенов. .

Недавно ВОЗ на семинаре ВОЗ по чумной вакцине в 2018 г. разработала концепцию профиля целевого продукта противочумной вакцины. 80 На этой карте в разработке находится не менее 17 кандидатов против чумной вакцины, включая субъединицу (F1 / V). на основе адъюванта), на основе бактериальных векторов (например,g., OMV-доставлен, Salmonella -экспрессирован), на основе вирусного вектора (например, на основе Ad5, на основе Чада), на основе бактериофага T4 E. coli и на основе живого аттенуированного (например, Y. pseudotuberculosis или Y. pestis ) вакцины, экспрессирующие один или несколько первичных антигенов Y. pestis (например, антиген капсульного белка F1, антиген LcrV, антиген YscF и / или пестицинкоагулаза), которые были протестированы. в различных моделях животных. Два из этих кандидатов завершили клинические испытания фазы 2 и продвигаются к лицензированию FDA, а несколько кандидатов планируют начать клинические испытания в 2019 году.

Требования и соображения ТПП ВОЗ 80 для профилактической вакцины против чумы включают в себя выявление длительного иммунитета и возможное применение у населения, проживающего в эндемичных районах, или медицинских работников, участвующих в расследовании или надзоре вспышки чумы. Требования и соображения в отношении терапевтической вакцины включают в себя выработку быстрого защитного иммунитета после первой дозы в узком окне и защиту людей в зонах вспышки для блокирования цепочек передачи.Механизмы защитного иммунитета сложны и различаются в зависимости от дизайна вакцины и пути введения, в дополнение к вариациям иммунного ответа, вызванного внутренними свойствами различных вакцин-кандидатов. Многие недавние исследования продемонстрировали, что гетерологичная иммунизация с первичной повторной иммунизацией потенциально может быть более иммуногенной, чем гомологичная иммунизация с первичной повторной вакцинацией. 70,122–125 Таким образом, комбинации различных форм вакцины с использованием стратегии гетерологичного праймера-бустера, такой как субъединичная вакцина с живой аттенуированной вакциной Y.pestis или вакцина против чумы с живым вектором, могут преодолеть существующие ограничения противочумных вакцин и эффективно предотвратить потенциальную вспышку чумы.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Ясмин Карма за редактирование языка. Эта работа была поддержана грантами AI125623 Национального института здоровья WS и стартовым фондом Медицинского колледжа Олбани.

Вклад авторов

Рукопись написана Вэй Сун и Амитом К. Сингхом. Каждый автор внес свой вклад, просмотрел и одобрил эту рукопись.

Примечания

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Ссылки

2. Stenseth, N.C. et al. Чума: прошлое, настоящее и будущее. PLoS Med. 5 , e3 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 3. Гейдж К.Л., Косой М.Ю. Естественная история чумы: перспективы более чем столетних исследований.Анну. Преподобный Энтомол. 2005. 50: 505–528. DOI: 10.1146 / annurev.ento.50.071803.130337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Медовуха PS. Чума на Мадагаскаре - трагическая возможность улучшить здоровье населения. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 106–108. DOI: 10.1056 / NEJMp1713881. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Цузуки С. и др. Динамика эпидемии легочной чумы на Мадагаскаре с августа по октябрь 2017 г. Eur. Surveill. 2017; 22: 17–00710. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2017.22.46.17-00710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Галиманд М. и др. Множественная лекарственная устойчивость у Yersinia pestis , опосредованная переносимой плазмидой. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 677–680. DOI: 10.1056 / NEJM1997071004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Guiyoule A, et al. Переносимая плазмида-опосредованная устойчивость к стрептомицину в клиническом изоляте Yersinia pestis . Emerg. Заразить. Дис. 2001; 7: 43–48. DOI: 10.3201 / eid0701.010106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Хиннебуш Б.Дж., Россо М.Л., Шван Т.Г., Карниэль Э.Высокочастотный конъюгативный перенос генов устойчивости к антибиотикам к Yersinia pestis в средней кишке блох. Мол. Microbiol. 2002. 46: 349–354. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.2002.03159.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кифер Д. и др. Фенотипическая характеристика монгольских штаммов Yersinia pestis . Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; 12: 183–188. DOI: 10.1089 / vbz.2011.0748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Раднедж Л., Агрон П.Г., Уоршем П.Л., Андерсен Г.Л. Пластичность генома Yersinia pestis .Микробиология. 2002; 148: 1687–1698. DOI: 10.1099 / 00221287-148-6-1687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макки Т.К. и др. Новые и вновь появляющиеся забытые тропические болезни: обзор ключевых характеристик, факторов риска, а также политической и инновационной среды. Clin. Microbiol. Ред. 2014; 27: 949–979. DOI: 10.1128 / CMR.00045-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Буар Н.А., Ридель ВАА, Пэрриш Н.М., Ридель С. Уроки, извлеченные из исторических эпидемий чумы: актуальность древней болезни в наше время.J. Anc. Дис. Пред. Рем. 2014; 2: 114. DOI: 10.4172 / 2329-8731.1000114. [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эйзен Р.Дж. и др. Ранняя фаза передачи Yersinia pestis незаблокированными блохами как механизм, объясняющий быстро распространяющиеся эпизоотии чумы. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2006; 103: 15380–15385. DOI: 10.1073 / pnas.0606831103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Ойстон ПК, Уильямсон ЭД. Профилактика и терапия чумы. Эксперт. Rev. Anti-Infective. 2013; 11: 817–829.DOI: 10.1586 / 14787210.2013.814432. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ван Х, Чжан Х, Чжоу Д., Ян Р. Живые аттенуированные вакцины Yersinia pesti s. Эксперт. Rev. Vaccin. 2013; 12: 677–686. DOI: 10.1586 / erv.13.42. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Федорова В.А., Корбель MJ. Перспективы новых вакцин против чумы. Эксперт Rev. Vaccine. 2009; 8: 1721–1738. DOI: 10.1586 / erv.09.129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Альварес М.Л., Кардино Г.А. Профилактика бубонной и легочной чумы с помощью вакцин растительного происхождения.Biotechnol. Adv. 2010. 28: 184–196. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2009.11.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Quenee LE, Schneewind O. Вакцины против чумы и молекулярные основы иммунитета против Yersinia pestis . Гм. Вакцина. 2009; 5: 817–823. DOI: 10.4161 / hv.9866. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Корнелиус К., Квени Л., Андерсон Д., Шнеуинд О. Защитный иммунитет против чумы. Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 415–424. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_38. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Калхун Л.Н., Квон Ю.М. Вакцины против чумы на основе Salmonella от биотерроризма. J. Microbiol. Иммунол. Заразить. 2006; 39: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 33. Titball RW, Уильямсон ED. Вакцины против Yersinia pestis (чума). Эксперт. Opin. Биол. Ther. 2004; 4: 965–973. DOI: 10.1517 / 14712598.4.6.965. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Quenee LE, Ciletti NA, Elli D, Hermanas TM, Schneewind O. Профилактика легочной чумы у мышей, крыс, морских свинок и нечеловеческих приматов с помощью вакцин клинической степени rV10, rV10-2 или F1-V.Вакцина. 2011; 29: 6572–6583. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.06.119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Джонс С.М., Гриффин К.Ф., Ходжсон И., Уильямсон Э.Д. Защитная эффективность полностью рекомбинантной вакцины против чумы у морских свинок. Вакцина. 2003. 21: 3912–3918. DOI: 10.1016 / S0264-410X (03) 00379-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Уильямсон ЭД и др. Иммунный ответ человека на вакцину против чумы, содержащую рекомбинантные антигены F1 и V. Заразить. Иммун. 2005. 73: 3598–3608. DOI: 10.1128 / IAI.73.6.3598-3608.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Накадзима Р., Мотин В.Л., Брубейкер Р.Р. Подавление цитокинов у мышей пептидом слияния протеина A-V с антигеном и восстановление синтеза путем активной иммунизации. Заразить. Иммун. 1995; 63: 3021–3029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Хит Д.Г. и др. Защита от экспериментальной бубонной и легочной чумы с помощью рекомбинантной капсульной вакцины слитого белка с антигеном F1-V. Вакцина. 1998. 16: 1131–1137. DOI: 10.1016 / S0264-410X (98) 80110-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Башоу Дж. И др. Разработка in vitro коррелятных тестов иммунитета к инфекции Yersinia pestis . Clin. Вакцина Иммунол. 2007. 14: 605–616. DOI: 10.1128 / CVI.00398-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хуанг К., Ричмонд Дж.Ф.Л., Сузу К., Эйзен Х.Н., Янг Р. Выделение цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo слитыми белками микобактериального белка теплового шока 70 отображается на дискретный домен и не зависит от CD4 (+) Т-клеток.J. Exp. Med. 2000; 191: 403–408. DOI: 10.1084 / jem.191.2.403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Флаэрти К.М., ДеЛука-Флаэрти С., Маккей Д.Б. Трехмерная структура фрагмента АТФазы родственного белка теплового шока 70K. Природа. 1990; 346: 623–628. DOI: 10.1038 / 346623a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Verma SK, Batra L, Tuteja U. A Рекомбинантный трехвалентный гибридный белок F1-LcrV-HSP70 (II) усиливает гуморальный и клеточный иммунные ответы и обеспечивает полную защиту от Yersinia pestis .Фронт. Microbiol. 2016; 7: 1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Batra L, et al. Домен II HSP70 из Mycobacterium tuberculosis модулирует иммунный ответ и защитный потенциал антигенов F1 и LcrV Yersinia pestis на мышиной модели. PLoS Negl. Троп. Дис. 2014; 8: e3322. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0003322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Грегг К.А. и др. Миметик TLR4 на основе липида A является эффективным адъювантом вакцины субъединицы rF-V1 Yersinia pestis в модели заражения на мышах.Вакцина. 2018; 36: 4023–4031. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.05.101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Frey SE, et al. Испытание фазы I повышения безопасности и иммуногенности вакцины против чумы, Flagellin / F1 / V, на здоровых взрослых добровольцах (DMID 08-0066). 2017; 35: 6759–6765. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2017.09.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Тао П. и др. Бивалентная вакцина против чумы сибирской язвы, которая может защитить от двух возбудителей биотеррора 1-го уровня: Bacillus anthracis и Yersinia pestis .Фронт. Иммунол. 2017; 8: 687. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Мур Б.Д. и др. Двухмаршрутная вакцинация от чумы с приложениями для экстренного использования. Вакцина. 2018; 36: 5210–5217. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.06.039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Лю Л. и др. Исследование безопасности и иммуногенности новой субъединичной вакцины против чумы у яванских макак. J. Appl. Toxicol. 2018; 38: 408–417. DOI: 10.1002 / jat.3550. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.Ху Дж и др. Однолетняя иммуногенность и безопасность субъединичной вакцины против чумы у здоровых взрослых китайцев: расширенное открытое исследование. Гм. Вакцина Immunother. 2018; 41: 2701–2705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Тидхар А. и др. Липопротеин NlpD представляет собой новый фактор вирулентности Yersinia pestis , необходимый для развития чумы. PLoS ONE. 2009; 4: e7023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Fitts EC, et al.Новые взгляды на передачу сигналов аутоиндуктора-2 как регулятора вирулентности на мышиной модели легочной чумы. мСфера. 2016; 1: e00342–16. DOI: 10.1128 / mSphere.00342-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Тинер Б.Л. и др. Иммунизация двух видов грызунов новыми живыми аттенуированными мутантами Yersinia pestis CO92 индуцирует длительный защитный гуморальный и клеточный иммунитет против легочной чумы. NPJ Vaccine. 2016; 1: 16020. DOI: 10.1038 / npjvaccines.2016.20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57.Андерссон Дж. А. и др. Идентификация новых факторов вирулентности и кандидатов в вакцины против Yersinia pestis . Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 448. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Зауберман А. и др. Питательный иммунитет хозяина к железу, индуцированный живым вакцинным штаммом Yersinia pestis , связан с немедленной защитой от чумы. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 277. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Quintin J, et al. Candida albicans обеспечивает защиту от повторного заражения за счет функционального перепрограммирования моноцитов. Клеточный микроб-хозяин. 2012; 12: 223–232. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.06.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Бартон Э.С. и др. Латентный период вируса герпеса обеспечивает симбиотическую защиту от бактериальной инфекции. Природа. 2007. 447: 326–329. DOI: 10,1038 / природа05762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Кауфманн Э. и др. БЦЖ обучает гемопоэтические стволовые клетки создавать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза.Клетка. 2018; 172: 176–190. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.12.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Achtman M, et al. Yersinia pestis , вызывающая чуму, представляет собой недавно появившийся клон Yersinia pseudotuberculosis . Proc. Natl Acad. Sci. США. 1999; 96: 14043–14048. DOI: 10.1073 / pnas.96.24.14043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Цепь PS и др. Понимание эволюции Yersinia pestis посредством полногеномного сравнения с Yersinia pseudotuberculosis .Proc. Natl Acad. Sci. США. 2004. 101: 13826–13831. DOI: 10.1073 / pnas.0404012101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Сан В., Санапала С., Рахав Х., Кертисс Р. Пероральное введение рекомбинантного аттенуированного штамма Yersinia pseudotuberculosis вызывает защитный иммунитет против чумы. Вакцина. 2015; 33: 6727–6735. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Demeure CE, Derbise A, Carniel E. Оральная вакцинация против чумы с использованием Yersinia pseudotuberculosis .Chem. Биол. Взаимодействовать. 2017; 267: 89–95. DOI: 10.1016 / j.cbi.2016.03.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Sun W и др. LcrV, доставленный через систему секреции типа III живой аттенуированной Yersinia pseudotuberculosis , повышает иммуногенность против легочной чумы. Заразить. Иммун. 2014; 82: 4390–4404. DOI: 10.1128 / IAI.02173-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Санапала С., Рахав Х., Патель Х., Сан В., Кертисс Р. Множественные антигены Yersinia pestis , доставленные живыми рекомбинантными аттенуированными штаммами вакцины Salmonella , вызывают защитный иммунитет против чумы.Вакцина. 2016; 34: 2410–2416. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.03.094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Цзя Кью и др. Вакцина с одной векторной платформой защищает от смертельной респираторной инфекции с помощью отобранных агентов уровня 1 сибирской язвы, чумы и туляремии. Sci. Отчет 2018; 8: 7009. DOI: 10.1038 / s41598-018-24581-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Sha J и др. Трехвалентная вакцина на основе аденовируса человека типа 5 с дефектом репликации обеспечивает полную защиту от чумы у мышей и нечеловеческих приматов.Clin. Вакцина Иммунол. 2016; 23: 586–600. DOI: 10.1128 / CVI.00150-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Арнабольди PM и др. Интраназальная доставка белковой субъединичной вакцины с использованием платформы вируса табачной мозаики защищает от легочной чумы. Вакцина. 2016; 34: 5768–5776. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.09.063. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Rocke TE и др. Потребление приманок, содержащих вакцины против чумы на основе оспы енотов, защищает чернохвостых луговых собачек ( Cynomys ludovicianus ) Vector Borne.Zoonotic Dis. 2010; 10: 53–58. DOI: 10.1089 / vbz.2009.0050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Рок Т.Э., Кингстад-Бакке Б., Берлиер В., Осорио Дж. Э. Вакцина. 2014. Рекомбинантная вакцина против поксвируса енота, экспрессирующая как Yersinia pesti s F1, так и усеченный антиген V, защищает животных от смертельной чумы; С. 772–784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Abbott RC, Osorio JE, Bunck CM, Rocke TE. Вакцина от сильватической чумы: новый инструмент для сохранения исчезающих и исчезающих видов? Экологическое здоровье.2012; 9: 243–250. DOI: 10.1007 / s10393-012-0783-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Rocke TE и др. Вакцина против сильватической чумы частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp .) В полевых испытаниях. Экологическое здоровье. 2017; 14: 438–450. DOI: 10.1007 / s10393-017-1253-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Tripp DW, Rocke TE, Runge JP, Abbott RC, Miller MW. Обработка норы пылью или оральная вакцинация предотвращает коллапс колонии луговых собачек, связанный с чумой. Экологическое здоровье. 2017; 14: 451–462. DOI: 10.1007 / s10393-017-1236-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Кулп А., Куэн М.Дж. Биологические функции и биогенез секретируемых бактериальных везикул наружной мембраны. Анну. Rev. Microbiol. 2010. 64: 163–184. DOI: 10.1146 / annurev.micro.0.073413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Эллис TN, Куен MJ. Вирулентность и иммуномодулирующая роль везикул наружной мембраны бактерий. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 2010; 74: 81–94. DOI: 10.1128 / MMBR.00031-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Holst J, et al. Свойства и клиническая эффективность вакцин, содержащих везикулы наружной мембраны Neisseria meningitidis . Вакцина. 2009; 27: B3 – B12. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.04.071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Семинар У. Х. О.. Испытания эффективности вакцин против чумы: конечные точки, дизайн испытаний, выбор места проведения. (2018).

81. Anderson GW, et al. Краткосрочная и долгосрочная эффективность однократных субъединичных вакцин против Yersinia pestis у мышей. Являюсь. Дж.Троп. Med. Hyg. 1998. 58: 793–799. DOI: 10.4269 / ajtmh.1998.58.793. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Уильямсон ЭД и др. Титр IgG1 к антигенам F1 и V коррелирует с защитой от чумы на мышиной модели. Clin. Exp. Иммунол. 1999; 116: 107–114. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.1999.00859.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Андерсон GW и др. Защита мышей от фатальной бубонной и легочной чумы путем пассивной иммунизации моноклональными антителами против белка F1 Yersinia pestis .Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1997. 56: 471–473. DOI: 10.4269 / ajtmh.1997.56.471. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Хилл Дж., Лири С.Е., Гриффин К.Ф., Уильямсон Э.Д., Титболл Р.В. Области антигена Yersinia pestis V, которые способствуют защите от чумы, идентифицированы пассивной и активной иммунизацией. Заразить. Иммун. 1997; 65: 4476–4482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Hill J, et al. Синергетическая защита мышей от чумы с помощью моноклональных антител, специфичных к антигенам F1 и V Yersinia pestis .Заразить. Иммун. 2003. 71: 2234–2238. DOI: 10.1128 / IAI.71.4.2234-2238.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hill J, et al. Введение антител в легкие защищает мышей от легочной чумы. Заразить. Иммун. 2006. 74: 3068–3070. DOI: 10.1128 / IAI.74.5.3068-3070.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Сяо X и др. Человеческие моноклональные антитела против чумы защищают мышей от Yersinia pestis в модели бубонной чумы. PLoS ONE. 2010; 5: e13047.DOI: 10.1371 / journal.pone.0013047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Лю В.К. и др. Идентификация и характеристика нейтрализующего моноклонального антитела, обеспечивающего полную защиту от Yersinia pestis . PLoS ONE. 2017; 12: e0177012. DOI: 10.1371 / journal.pone.0177012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кавано Д.К. и др. Иммунизация против чумы. V. Косвенные доказательства эффективности вакцины против чумы. J. Infect. Дис. 1974; 129: S37 – S40.DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S37. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Мейер К.Ф., Кавано, округ Колумбия, Бартеллони П.Дж., Маршалл Д.Д., мл. Иммунизация против чумы. I. Прошлые и настоящие тенденции. J. Infect. Дис. 1974; 129: S13 – S18. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Коэн Р.Дж., Стокард Дж.Л. Легочная чума у ​​нелеченного человека, вакцинированного против чумы. ДЖАМА. 1967. 202: 365–366. DOI: 10.1001 / jama.1967.03130170165036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Мека-Меченко ТВ.F1-отрицательный природный штамм Y. pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2003. 529: 379–381. DOI: 10.1007 / 0-306-48416-1_76. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Дэвис К.Дж. и др. Патология экспериментальной легочной чумы, вызванной фракцией 1-положительной и фракцией 1-отрицательной Yersinia pestis у африканских зеленых мартышек ( Cercopithecus aethiops ) Arch. Патол. Лаборатория. Med. 1996. 120: 156–163. [PubMed] [Google Scholar] 95. Кени, Л. Э., Корнелиус, К. А., Силетти, Н. А., Элли, Д.& Schneewind, O. Yersinia pestis caf1 вариантов и пределы защиты вакцины против чумы. Заражение. Иммун . 76 , 2025–2036 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 96. Корнелиус CA, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Yersinia pestis IS1541 транспозиция обеспечивает побег от иммунитета к чуме. Заразить. Иммун. 2009; 77: 1807–1816. DOI: 10.1128 / IAI.01162-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Эндрюс Г.П., Хит Д.Г., Андерсон Г.В., младший, Велкос С.Л., Фридлендер А.М.Очистка капсульного антигена (F1) фракции 1 из Yersinia pestis CO92 и из рекомбинантного штамма Escherichia coli и эффективность против заражения летальной чумой. Заразить. Иммун. 1996; 64: 2180–2187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Эндрюс Г.П. и др. Защитная эффективность рекомбинантных внешних белков Yersinia против бубонной чумы, вызванной инкапсулированным и неинкапсулированным Yersinia pestis . Заразить. Иммун. 1999; 67: 1533–1537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99.Симпсон В.Дж., Томас Р.Э., Шван Т.Г. Рекомбинантный капсульный антиген (фракция 1) из Yersinia pestis индуцирует защитный ответ антител у мышей BALB / c. Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1990; 43: 389–396. DOI: 10.4269 / ajtmh.1990.43.389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мейер К.Ф., Хайтауэр Дж. А., МакКрамб ФР. Иммунизация против чумы. VI. Вакцинация антигеном фракции I Yersinia pestis . J. Infect. Дис. 1974; 129: S41 – S45. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S41. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Реддин К.М. и др. Сравнение иммунологических и защитных ответов, вызванных микрокапсулированными препаратами антигена F1 из Yersinia pestis . Вакцина. 1998. 16: 761–767. DOI: 10.1016 / S0264-410X (97) 00305-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Хуан СС, Ли И. Х., Хун П. Д., М. К. Йе. Разработка вакцины против чумы Yersinia pestis F1 антиген-нагруженных микросфер. Int. J. Nanomed. 2014; 9: 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Анисимов А.П. и др.Аминокислота и структурная изменчивость белка Yersinia pestis LcrV. Заразить. Genet. Evol. 2010. 10: 137–145. DOI: 10.1016 / j.meegid.2009.10.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Миллер NC, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Полиморфизмы в гене lcrV Yersinia enterocolitica и их влияние на защитный иммунитет против чумы. Заразить. Иммун. 2012; 80: 1572–1582. DOI: 10.1128 / IAI.05637-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105.Тао П. и др. Мутантные иммуногены F1-V из Yersinia pestis в виде наночастиц бактериофага Т4 представляют собой противочумные вакцины нового поколения. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003495. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Lin JS, Kummer LW, Szaba FM, Smiley ST. IL-17 способствует клеточной защите от легочной инфекции Yersinia pestis . J. Immunol. 2011; 186: 1675–1684. DOI: 10.4049 / jimmunol.1003303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.Смайлик ST. Клеточно-опосредованная защита против инфекции Yersinia pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 376–386. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Comer JE, et al. Транскриптомный и врожденный иммунные ответы на Yersinia pestis в лимфатическом узле во время бубонной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 5086–5098. DOI: 10.1128 / IAI.00256-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Dinc G, Pennington JM, Yolcu ES, Lawrenz MB, Shirwan H.Повышение клеточной эффективности Th2 ведущей вакцины субъединицы rF1-V Yersinia pestis с использованием SA-4-1BBL в качестве нового адъюванта. Вакцина. 2014; 32: 5035–5040. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.07.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Би YJ и др. IL-17A, продуцируемый нейтрофилами, защищает от легочной чумы посредством управления программированием макрофагов, активируемых IFN-гамма. J. Immunol. 2014; 192: 704–713. DOI: 10.4049 / jimmunol.1301687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Демер, К.in Yersinia: Systems Biology and Control (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 123–142 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

115. Уильямсон, Э. Д. и Ойстон, П. С. Ф. в Йерсиния: Системная биология и контроль . (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 143–168 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

116. Салтыкова Р.А., Файбич М.М. Опыт 30-летнего изучения стабильности свойств вакцинного штамма чумы EV в СССР.Ж. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 1975; 6: 3–8. [PubMed] [Google Scholar] 117. Рассел П. и др. Сравнение вакцины против чумы, вакцины USP и вакцины EV76 против Yersinia pestis на мышиной модели. Вакцина. 1995; 13: 1551–1556. DOI: 10.1016 / 0264-410X (95) 00090-N. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Мейер К.Ф., Смит Г., Фостер Л., Брукман М., Сунг М. Живая, аттенуированная вакцина Yersinia pestis : вирулентная для нечеловеческих приматов, безвредная для морских свинок. J. Infect.Дис. 1974; 129: S85 – S120. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S85. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Халлетт А.Ф., Исааксон М., Мейер К.Ф. Патогенность и иммуногенная эффективность живой аттенуированной вакцины против бляшек у верветок. Заразить. Иммун. 1973; 8: 876–881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Une T, Brubaker RR. Сравнение in vivo авирулентных фенотипов Vwa- и Pgm- или Pstr иерсиний. Заразить. Иммун. 1984. 43: 895–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 121. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC Смертельная лабораторная инфекция, вызванная аттенуированным штаммом Yersinia pestis - Чикаго, Иллинойс, 2009 г.Morb. Смертный. Недельный отчет 2011; 60: 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 122. Hu SL, et al. Защита макак от инфекции SIV субъединичными вакцинами гликопротеина оболочки SIV gp160. Наука. 1992; 255: 456–459. DOI: 10.1126 / science.1531159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Коттингем М.Г. и др. Различные уровни иммуногенности двух штаммов вируса оспы птиц в качестве рекомбинантных вакцинных векторов, вызывающих Т-клеточные ответы в стратегиях гетерологичной первичной бустерной вакцинации. Clin. Вакцина Иммунол.2006; 13: 747–757. DOI: 10.1128 / CVI.00088-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Vordermeier HM, et al. Клеточные иммунные ответы, индуцированные у крупного рогатого скота гетерологичной первичной буст-вакцинацией с использованием рекомбинантных вирусов и бациллы Кальметта-Герена. Иммунология. 2004; 112: 461–470. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2004.01903.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Derbise A, et al. Полная защита от легочной и бубонной чумы после однократной пероральной вакцинации.PLoS Negl. Троп. Дис. 2015; 9: e0004162. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Lathem WW и др. Прогрессирование первичной легочной чумы: модель инфекции, патологии и транскрипционной активности бактерий на мышах. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2005; 102: 17786–17791. DOI: 10.1073 / pnas.0506840102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Agar SL, et al. Характеристика модели чумы на мышах после аэрозолизации Yersinia pestis CO92.Микробиология. 2008; 154: 1939–1948. DOI: 10.1099 / mic.0.2008 / 017335-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Окан Н.А. и др. smpB - ssrA мутант Yersinia pestis функционирует как живая аттенуированная вакцина для защиты мышей от инфекции легочной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 1284–1293. DOI: 10.1128 / IAI.00976-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Вакцина против чумы: последние достижения и перспективы

вакцины NPJ. 2019; 4: 11.

и

Wei Sun

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208, США

Амит К. Сингх

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани NY 12208 США

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208 США

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 23.07.2018 г .; Принят в печать 19 декабря 2018 г.

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии, что вы надлежащим образом укажете автора (авторов) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала.Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Три великих пандемии чумы, приведшие к гибели почти 200 миллионов человек в истории человечества и использовавшиеся в качестве агента биологической войны, сделали Yersinia pestis одним из самых опасных патогенов человека.В конце 2017 года на Мадагаскаре разразилась крупная вспышка чумы, которая привлекла широкое внимание и вызвала панику в регионе. Превращение местных вспышек в пандемию является проблемой Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в эндемичных по чуме регионах. До сих пор нет лицензированной вакцины против чумы. Профилактическая вакцинация против этого заболевания, безусловно, является основным выбором для его долгосрочной профилактики. В этом обзоре мы суммируем последние достижения в области исследований и разработок вакцин против чумы.

Введение

Чума вызывается факультативным внутриклеточным грамотрицательным бактериальным патогеном, Yersinia pestis . Известность чумы как одного из древнейших и наиболее печально известных инфекционных заболеваний обусловлена ​​примерно 200 миллионами смертей, которые были зафиксированы на протяжении всей документированной истории человечества, а также обширными разрушениями, нанесенными обществам, которые впоследствии повлияли на прогресс человеческой цивилизации. 1,2 В настоящее время чума менее активна, чем другие известные инфекционные заболевания, например.g., СПИД, малярия, грипп, туберкулез, лихорадка денге и некоторые устойчивые к антибиотикам супербактерии (http://www.who.int/news-room/fact-sheets). Однако его роль как серьезной проблемы общественного здравоохранения не следует относить к древности. Сохраняющиеся опасения по поводу будущих вспышек оправданы, поскольку чума сохраняется среди грызунов-хозяев, значительно расширила свой географический ареал, остается эндемичной для многих регионов по всему миру и является причиной нескольких тысяч ежегодных случаев заболевания людей во всем мире. 3 В 2015 году в США было зарегистрировано 15 случаев заболевания людей чумой, в результате которых погибло 4 человека. имели место подозрения на чуму (~ 70% - легочная форма), в том числе 202 смертельных случая (летальность 8.6%), 5–7 разжигание региональной паники. Кроме того, растет беспокойство по поводу множественной устойчивости к антибиотикам Y. pestis 8–12 из-за внутренней генетической пластичности бактерий. 13,14 Таким образом, чума признана во всем мире повторно возникающей болезнью. 15–17

Кроме того, Y. pestis преднамеренно использовалось в качестве биологического оружия, явно зарегистрированного в истории человечества, 5,6 и считается одним из наиболее вероятных биологических агентов. 7,8 Во время «холодной войны» Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) признали аэрозольный препарат Y. pestis мощным биологическим оружием и классифицировали бактерии как отобранный агент первого уровня. 18 В природе, после укуса инфицированной блохи, млекопитающее-хозяин обычно проявляет инфекцию в бубонной форме и может развить септическую или вторичную легочную инфекцию, если своевременно не лечить. Прямое вдыхание аэрозольной формы Y. pestis может привести к чрезвычайно смертельной форме первичной легочной чумы. 1 Короткий инкубационный период (1-3 дня) легочной чумы позволяет быстро прогрессировать с высокой летальностью, и исторически жертвы часто становятся источниками вторичных инфекций по мере распространения болезни среди населения. 1,4

В качестве меры противодействия вышеуказанным сценариям необходимо разработать безопасную и эффективную вакцину против чумы. Вакцинация считается эффективной стратегией долгосрочной защиты. Предыдущие обзоры всесторонне обобщили различные виды разработок противочумных вакцин, включая живые рекомбинантные, субъединичные, векторные и другие сформулированные вакцины до 2016 г. (см. Обзоры 19–32 ).Здесь мы обновляем только самые последние достижения в разработке вакцин (перечисленные в таблице) и оцениваем возможные профилактические и терапевтические вакцины против чумы.

Таблица 1

Оценка вакцины против чумы

100% защиты от заражения с 1900 КОЕ Ю.pestis CO92 (~ 8 LD 50 )
Вакцины-кандидаты LD 50 Иммунизация Защитная эффективность Ссылка
Fusion ND Самок мышей BABL / C вакцинировали s.c. с 20 мкг / мышь Полная защита от i.p. заражение 100 LD 50 (10 5 КОЕ) Y. pestis S1 штамм 44
rF-V1 с адъювантом нового лиганда TLR4, BECC438 ND Самки мышей C57BL / 6J, вакцинированные подкожно. с 20 мкг / мышь полная защита от i.p. заражение ∼20 × LD 50 из Y. pestis CO92 Δ мкг / мин 47
Flagellin / F1 / V ND здоровых лиц в возрасте от 8 до 45 лет i.м. впрыск ND 48
F1mutV-PA ND Самки мышей Balb / c и крыс Brown Norway, иммунизированные i.m. маршрут с 50 мкг F1mutV-PA и был усилен один раз на 21 день Полная защита мышей от одновременного заражения 200 LD 50 Y. pestis CO92 (in) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (iv) и c полная защита крыс от одновременных заражений с 400 LD 50 Y.pestis CO92 (внутривенно) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (внутривенно) 49
VypVaxDuo ND Мыши BALB / c, иммунизированные в режиме двойного пути дозирования на d. 0, 21 с F1 / Gln + V / His PCMC s.c. и усиленный перорально составом B, полная защита мышей BALB / c от подкожных инъекций. испытание с 2 × 10 4 LD 50 из Y. pestis CO92 50
F + rV (состоит из нативного F1, извлеченного из Y.pestis и рекомбинантный антиген V) ND Cynomolgus macaques и взрослые люди Вызывали устойчивый иммунный ответ до 12 месяцев и показали хороший профиль безопасности как у Cynomolgus, так и у взрослых людей 51, 52
Δ nlpD Y. pestis Kimberley53> 10 7 КОЕ для подкожных и дыхательных путей заражения у самок мышей OF1 подкожно. иммунизация 10 7 КОЕ мутантного штамма Обеспечивает полную защиту от s.c. испытание с 10 5 LD 50 из Y. pestis Kimberley53 и 82% защиты от i.n. контрольная проба с 5500 КОЕ Y. pestis Kimberley53 53
Δ nlpD Y. pestis 231 Δ nlpD Y. microtus I-3455 и Δ nlpD Y. microtus I-2359 Все были живы на мышах. введение мышам BALB / c (100% выжили после инфекции при дозе 102, 103, 105 и 107 КОЕ) и морским свинкам (100% выживаемость при дозе 1.5 × 10 10 КОЕ) п. иммунизация каждым мутантным штаммом Иммунизация мутантом Δ nlpD была произведена в нескольких штаммах Y. pestis (subsp. Y. pestis bv. antiqua, subsp. microtus bv. aitaica) и обеспечила мощный иммунитет против чумы. в модели мыши), но не удалось сделать это в модели морской свинки 54
Y. pestis CO92 Δ rbsA Δ lsrA 80–100% самок мышей Swiss Webster выживают при контрольной дозе 8–50-LD 50 CO , эквивалент WT без даты без даты 55
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.п. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость животных 80% 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ все в 0 и 21 день i.п. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1,6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ в с.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / дозу) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.n. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость всех животных 56
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ по п / к инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день i.n. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1.6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ cyoABCDE , Выживаемость 90% самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 11 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей повторно заражают 50% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 10 LD 50 из Y.pestis CO92 57
Y. pestis CO92 Δ vasK Δ hcp6 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение Выживание 40% самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Ю.pestis CO92 Δ ypo2720-2733 Δ hcp3 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Y. pestis EV76 и вирулентный Y. pestis Коинфекция KIM53 ND C57BL / 6 мышей Одновременное совместное введение EVIM76 и вирулентной защиты на 91% KIM53 мышей пользователя s.c. провокация 100 КОЕ красителя KIM53 и инъекция EV76 через 5 часов после заражения 100 КОЕ красителя KIM53 могут спасти 34% мышей от выживаемости 58
VTnF1 LD 50 штамма VTnF1 у самок мышей OF1 более 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация 10 8 КОЕ штамма VTnF1 легочная чума с использованием высокой дозы заражения (3300 LD 50 ), вызванной полностью вирулентным вирусом Y.pestis CO92. Более того, вакцинация защищала 100% мышей от бубонной чумы, вызванной заражением 100 LD 50 Y. pestis и 93% - от инфекции высокой дозой (10000 LD 50 ) 66, г. 126
χ10069 (pYA5199) (Δ asd-206 Δ yopJ315 Δ yopK108) , несущая плазмиду Asd + для доставки LcrV через систему секреции типа 3 67195 (YopEs -) (YopEs ) LD 50 штамма χ10069 (pYA5199) у мышей Swiss Webster больше 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация однократной дозой 10 9 КОЕ штамма χ10069 (pYA5199) Обеспечивает 90% защиту от я.п. заражение 5 × 10 4 КОЕ вирулентного Y. pestis KIM6 + (pCD1Ap) Штамм через 35 дней после иммунизации Рукопись в стадии подготовки
Живой аттенуированный S . Мутантный штамм Typhimurium, χ12094 (pYA5383), доставляющий три защитных антигена (LcrV, F1 и Psn) 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) не вызывал летальных исходов или других симптомов заболевания у мышей SCID за 60-дневный период Пероральная иммунизация 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) и оральная бустерная иммунизация той же дозой χ12094 (pYA5383) полная защита от s.c. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% защита от интраназального заражения 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92 68
F. tularensis LVS Δ capB / Yp ND Повышение гомологичного прайминга с помощью LVS Δ capB / Yp путем внутрикожной (id) защиты от заражения 69
F. tularensis LVS Δ capB / Yp plus L. monocytogenes Δ actA Δ inlB prfA / Yp ND 902 с прим. / Yp по in путь и rLm Δ actA Δ inlB prfA / Yp внутримышечно (в / м) 50% защита от интраназального заражения 1900 КОЕ Y.pestis CO92 (~ 8 LD 50 ) 69
Вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии кодон-оптимизированного гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ) NN Женский Мыши Swiss-Webster и нечеловеческие приматы макаки Cynomolgus, иммунизированные Ad5-Empty им. в день 0, rAd5-YFV по i.n. на 30-й день и усиленная 50 мкг rYFV на 42-й день Полная защита мышей от аэрозольных Y.pestis CO92 при Dp 4,62 × 10 5 CFU и Полная защита NHP от аэрозольного CO92 WT в форме аэрозоля при Dp в диапазоне от 1,32 × 10 7 до 8,08 × 10 7 CFU 70
L. plantarum , доставляющий LcrV, слитый с липидирующим мотивом белка OspA B. burgdorferi ND Пероральная вакцинация с помощью буста lipLcrV- с последующими двумя вакцинациями L. plantarum 909 любая защита от i.п. проба с 10 или 100 LD 50 из Y. pestis CO92 pgm - 71
TMV, доставляющий LcrV и F1 I.N. вакцинация и бустерная иммунизация TMV-LcrV + TMV-F1 полная защита от заболеваемости и смертности, связанных с легочной инфекцией, с 10 × LD 50 Y. pestis CO92pgm - 71
Вакцина против сильватической чумы [RCN-F1 / V307]) ND Полевые испытания Частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp.) в полевых испытаниях 75
Моноклональное антитело F2H5 ND Мыши BALB / c получали 100 мкг моноклонального антитела путем инъекции в хвостовую вену за 24 часа до Y . pestis challenge полная защита от подкожных Y . pestis инфекция

Субъединичная вакцина

Многие исследования установили, что белок V с низким уровнем кальциевого ответа (LcrV), многофункциональный белок вирулентности, является незаменимым защитным антигеном против Y.pestis инфекция. 24,28,33 Исследования вакцин показали, что рекомбинантный LcrV, отдельно или в комбинации с F1, в смешанном коктейльном и гибридном форматах, был способен обеспечить превосходную защиту от инфекций бубонной и легочной чумы на различных моделях животных (например, мышей, крыс и т. морская свинка и макаки Cynomolgus). 34–37 Клинические испытания вакцин субъединиц LcrV и F1 (RypVax ™ и rF1 V) начались около десяти лет назад. 27 RypVax ™ производства PharmAthene Inc.была рекомбинантной вакциной против чумы, содержащей отдельные рекомбинантные антигены F1 (rF1) и V (rV), продуцируемые в Escherichia coli (http://media.corporate-ir.net/media_files/irol/19/1/FactSheet-RypVax-Oct2008 .pdf). Слитая вакцина rF1-V была разработана Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) 38 и в настоящее время дорабатывается Dynport Vaccine Company, LLC. 27 rV10, усеченный антиген LcrV, разработанный группой Schneewind в 2011 году, в настоящее время проходит предварительную проверку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для получения разрешения на проведение будущих исследований фазы I. 27 По сравнению с rF1-V, иммунизация rV10 не выявила существенных различий в эффективности защиты от инфекции легочной чумы у мышей, морских свинок или макак Cynomolgus. Однако вакцины как rF1-V 39,40 , так и rV10 34 не смогли защитить африканских зеленых мартышек от легочной чумы так же, как макаки Cynomolgus, несмотря на то, что они вызывали устойчивый ответ антител. Предполагалось, что непоследовательная эффективность этих субъединичных вакцин у африканских зеленых обезьян и макак Cynomolgus связана с дефицитом врожденного или клеточного иммунитета, что приводит к отсутствию эффективного синергетического действия между гуморальным и клеточно-опосредованным иммунным ответом для защиты от легочной чумы. 41 В последнее время несколько групп пытаются повысить иммуногенность субъединичных вакцин с помощью различных средств.

Домен II белка теплового шока 70 [HSP70 (II)] из Mycobacterium tuberculosis в качестве иммуномодулятора был способен стимулировать эффективные Т-клеточные ответы 42 и слитый белок овальбумин-HSP70 (II) был достаточным для выявления специфического овальбумина. CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты. 43 На основании этих выводов группа Тутеи 44,45 слила антигены F1 и LcrV Y.pestis с белком HSP70 (II) [F1-LcrV-HSP70 (II)] в качестве вакцины против чумы для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа. Группа мышей BALB / c, иммунизированных белком F1-LcrV-HSP70 (II), имела значительно повышенный процент CD4 + и CD8 + Т-клеток, продуцирующих IL-2, TNF-α и IFN-γ, по сравнению с группой мышей, иммунизированных с помощью Слитый белок F1-LcrV. Однако иммунизация F1-LcrV-HSP (II) или F1-LcrV обеспечивала полную защиту мышей от внутрибрюшинного (i.p.) заражения 100 LD 50 вирулентного вируса Y.pestis S1 штамм. Возможная причина в том, что более низкая доза i.p. Проба может не дифференцировать защитную эффективность, вносимую клеточным иммунитетом, вызванным F1-LcrV-HSP (II).

Gregg et al. 46 сгенерировал мутантный штамм Y. pestis KIM6 +, Yp Δ msbB pagPYp Rep , в котором мутант разрушает вторичную лаурилацилтрансферазу (MsbB) и восстанавливает палитагат-трансферазу (пальмитат-трансферазу). Y. pestis .Мутантный штамм дал структурно отличную молекулу липоолигосахарида (BECC438), которая может вызывать активацию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Мыши C57BL / 6J, иммунизированные внутримышечно (в / м) rF1-V с адъюватом BECC438 с использованием режима прайм-буста, были полностью защищены от i.p. заражение ∼20 × LD 50 штамма Y. pestis CO92 Δ мкг / м . 47

Внутримышечная инъекция Flagellin / F1 / V с увеличением дозы проводилась у здоровых людей в возрасте от 8 до 45 лет в фазе I исследования.В исследование были включены шестьдесят здоровых субъектов; 52% мужчин, 100% неиспаноязычных, 91,7% белых, средний возраст 30,8 лет. Положительные ответы антител наблюдались на F1, V и флагеллин без серьезной реактогенности. 48 Группа Рао разработала рекомбинантную субъединичную вакцину rF1mutV-PA, состоящую из двойных антигенов F1 и LcrV Y. pestis и защитного антигена (PA) Bacillus anthracis с адъювантом Alhydrogel®. 49 Трехвалентная вакцина вызвала устойчивый антительный ответ у мышей, крыс и кроликов и обеспечила полную защиту мышей и крыс от одновременного интраназального введения (т.е.n.) заражение Y. pestis CO92 и летальная внутривенная (в / в) инъекция токсина B. anthracis . 49 F1mutV-PA была первой субъединичной вакциной, демонстрирующей полную защиту от одновременного заражения Y. pestis и смертельного заражения B. anthracis на различных животных моделях, и продемонстрировала потенциальную профилактическую вакцину для предотвращения биотеррора. атака с использованием оружия B. anthracis и / или Y.pestis . 49

VypVaxDuo - новая вакцина, разработанная Moore et al. 50 и состоит из рекомбинантных белков F1 и V, смешанных с различными препаратами, с использованием подкожного (п / к) прайм-режима и перорального бустерного режима. Ранний начальный ответ антител (IgG и IgA) наблюдали через 14 дней после первичной иммунизации и полную защиту от подкожной вакцины. заражение 2 × 10 4 LD 50 Y. pestis CO92 наблюдали после завершения режима у мышей BALB / c.Более того, Мур и др. подошли к разработке вакцины с целью создания практического решения для стран с низким и средним уровнем доходов, эндемичных по чуме. В этом отношении VypVaxDuo представляет собой вакцину с сильным потенциалом, поскольку состав первичной вакцины был исключительно стабильным во флаконах в условиях термостресса, что исключает необходимость в холодовой цепи для распределения и хранения. Кроме того, режим прайм-буста требует только одного посещения клиники для подкожного введения. первичная вакцинация, поскольку состав пероральной бустерной вакцины может вводиться самостоятельно и сводит к минимуму потребность в медицинском персонале и вмешательстве.

Новая субъединичная вакцина против чумы, разработанная Liu et al. состоит из нативного F1 и рекомбинантного антигенов V (F1 + rV), абсорбированных адъювантом гидроксида алюминия. Вакцина F1 + rV вызвала очень сильный гуморальный иммунный ответ и низкий уровень клеточно-опосредованного иммунного ответа у яванских макак. 51 Впоследствии Национальные институты по контролю за продуктами и лекарствами (NIFDC) и провинциальные центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) провинции Цзянсу провели однолетнее исследование иммуногенности и безопасности вакцин, в котором 240 здоровых взрослых в возрасте 18–55 лет были F1 + RV-иммунизировали 15 мкг на 0 день или 20 мкг на 28 день.Результаты показали, что титры анти-F1 и уровни сероконверсии сохранялись на высоком уровне до 12 месяцев, в то время как титры анти-V и уровни сероконверсии резко снижались через 6 месяцев и продолжали снижаться через 12 месяцев. Во время иммунизации серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной, не наблюдалось. В целом, клинические испытания на людях показывают, что вакцина субъединицы F1 + rV вызывает устойчивый гуморальный иммунный ответ до 12 месяцев и имеет хороший профиль безопасности для людей. 52

Аттенуированная вакцина

Yersinia

Липопротеин NlpD Y.pestis является важным фактором вирулентности для развития бубонной и легочной чумы. 53,54 Подкожное введение мутанта Δ nlpD Y. pestis Kimberley53 обеспечивало защиту мышей от бубонной и легочной чумы лучше, чем вакцинный штамм EV76. 53 Дентовская и др. получили множество мутантных штаммов Δ nlpD на основе трех родительских штаммов Yersinia (т.е. subsp. pestis bv. antiqua штамм 231; subsp. microtus bv. altaica штаммы I-3455 и I-2359). По сравнению с эталонным вакцинным штаммом EV NIIEG, иммунизация мутантными штаммами Δ nlpD обеспечивала мощный защитный иммунитет против чумы у мышей BALB / c, зараженных 200 LD 100 вирулентного штамма Y. pestis 231, но не удалось. сделайте это в модели морской свинки. 54 Внутренние причины еще не ясны, но непоследовательная защита, наблюдаемая на разных животных моделях, снижает возможность Δ nlpD Y.pestis в качестве одного из кандидатов на живую вакцину против чумы.

Группа Чопры охарактеризовала эффекты консервативной системы контроля кворума (аутоиндуктор-2, AI-2) на легочную инфекцию Y. pestis у мышей. 55 В серии исследований на мышах они продемонстрировали, что делеция компонентов транспортной системы ABC (гены rbsA и lsrA ) синергетически нарушает паттерны передачи сигналов AI-2 и снижает вирулентность Y более чем в 50 раз.pestis штамм CO92 при заражении мышей легкими. Однако делеция luxS или lsrK (кодирующая киназу AI-2) поверх фонового штамма Δ rbsA Δ lsrA восстановила фенотип вирулентности, как у дикого типа Y. pestis CO92 или мутант Δ rbsA Δ lsrA , дополненный генами rbsA и lsrA . Введение синтетического AI-2 мышам могло спасти вирулентность штамма Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS , равную вирулентности штамма Δ rbsA Δ lsrA , но не спасло вирулентность штамма AI-из Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS Δ lsrK мутант. 55 Совсем недавно та же группа исследовала долговременный иммунитет мутантных штаммов Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail и Δ lpp Δ msbB :: ailL2 lpp не содержит липопротеина Брауна, Lpp; Δ msbB не содержит ацетилтрансферазы, MsbB; Δail не содержит локуса инвазии прикрепления, Ail; ailL2 представляет собой модифицированный Ail с пониженной вирулентностью). Иммунизация мышей и крыс Y.pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail , Δ lpp Δ msbB :: ailL2 или Δ lpp Δ msbB Δ плазменных мутаций и клеточных иммунных ответах обеспечивает комплексную защиту от легочного заражения Y. pestis CO92 на 120 день. 56 Из-за высокого ослабления Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ pla мутант у мышей и крыс, штамм недавно был исключен из списка избранных агентов Центров по контролю и профилактике заболеваний. 56 В последующем исследовании группа Чопры протестировала дополнительные мутанты с комбинациями различных делеций генов на основе результатов скрининга сигнатурно-меченого мутагенеза (STM) in vivo и обнаружила, что иммунизация этими мутантными штаммами обеспечивает защиту от легочной чумы различной степени тяжести. уровни. 57

Зауберман и др. оценили, может ли иммунизация живой вакциной EV76 стимулировать быстрый и эффективный защитный иммунитет против немедленного заражения вирулентным вирусом Y.pestis штамм KIM53. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. заражены 100 КОЕ (100 LD 50 ) вирулентного KIM53; s.c. иммунизация 10 7 КОЕ EV76 во время контрольного заражения обеспечивала 91% защиту, тогда как подкожно иммунизация через 5 ч после заражения давала 34% защиту. Впоследствии группа оценила, может ли введение EV76 способствовать быстрой защите от легочной чумы. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. иммунизировали 1 × 10 7 КОЕ EV76, затем внутривенно заражали 1 × 10 4 КОЕ (10 LD 50 ) KIM53 либо одновременно, либо через 2 дня после иммунизации (dpi).Одновременно иммунизированные мыши просто увеличивали продолжительность выживания с 3 до 6,8 дней, в конечном итоге погибая от инфекции, тогда как мыши, зараженные 2 dpi, имели показатель выживаемости 60%. Ex vivo анализ роста Y. pestis в сыворотке, полученной от мышей, иммунизированных EV76, показал, что быстрая антибактериальная активность опосредована гемопексином и трансферрином, связывающими гем и железо, белками хозяина, что приводит к депривации железа и дальнейшему ограничению размножения. вирулентного Y.pestis в среде хозяина, форма защиты хозяина, называемая пищевым иммунитетом. 58 На основании текущих исследований, 59–62 вакцинация штаммом EV76 вызывает быструю и сильную врожденную иммунную память, которая потенциально может обеспечить значительную и немедленную защиту от бубонной и легочной чумы до установления адаптивного иммунного ответа, который поддерживает новая терапевтическая стратегия реагирования на чрезвычайные ситуации после вспышки.

Менее опасный предок Y.pestis , 63 Y. pseudotuberculosis , как правило, вызывает ограниченное кишечное заболевание у человека и животных. Y. pestis и Y. pseudotuberculosis удивительно похожи тем, что они генетически идентичны на> 95% и имеют общую плазмиду вирулентности, и они отличаются тем, что Y. pestis несет дополнительные плазмиды pPCP1 и pMT1. 64 Следовательно, рекомбинантные аттенуированные штаммы Y. pseudotuberculosis в качестве вакцины против чумы были бы более безопасной альтернативой.Группа Демера и наша группа разработали различные ослабленные Y . pseudotuberculosis либо гетерологично синтезирует капсульный антиген F1 65,66 , либо доставляет LcrV системой секреции третьего типа. 67 Обе группы продемонстрировали, что однократная пероральная иммунизация живыми ослабленными Y . pseudotuberculosis индуцировал мощные антитела и клеточно-опосредованные ответы, а также значительный ответ Th27 у мышей и, кроме того, обеспечивал значительную защиту от легочного заражения высокой дозой вирулентного вируса Y.pestis штаммов. 65–67 Однако защитная эффективность и безопасность этих живых аттенуированных Y . pseudotuberculosis Штамм следует дополнительно изучить на других моделях животных. В целом, эти недавние исследования способствуют увеличению количества доказательств, подтверждающих разработку живых вакцин Yersinia в качестве контрмер для предотвращения чумы.

Живые векторные вакцины против чумы

Улучшенный штамм рекомбинантной аттенуированной вакцины Salmonella Typhimurium Vaccine (RASV), экспрессирующий несколько кодируемых плазмид Y.pestis , включая LcrV196 (аминокислотные остатки 131–326), Psn (рецептор пестизина) и F1, были изучены нашей группой. Синтез нескольких антигенов не оказывал неблагоприятного воздействия на рост бактерий. Мышей BALB / c перорально иммунизировали штаммом RASV, χ12094 (pYA5383). Были получены высокие титры антител, специфичных к rLcrV, Psn и F1. Была предоставлена ​​полная защита от н.в. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% выживаемости против i.п. заражение 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92. 68 Пероральная иммунизация χ12094 (pYA5383) не вызвала каких-либо смертей или симптомов заболевания у мышей SCID в течение 60-дневного периода. 68

Группа Хорвица исследовала мутантный штамм F. tularensis LVS Δ capB и аттенуированный штамм Listeria monocytogenes (Lm) в качестве векторов для доставки множества защитных антигенов от B. anthracis и Y.pestis в качестве новой платформы вакцины для борьбы с тремя отобранными агентами уровня 1: B. anthracis , Y. pestis и F. tularensis . 69 Гомологичный прайм-буст с вакцинами с LVS Δ capB или гетерологичный прайм-буст с LVS Δ capB и вакцины с Lm-вектором индуцировали устойчивые антигенспецифические гуморальные иммунные ответы, обеспечивали защитный иммунитет против летального заражения легких с помощью B. anthracis споры Эймса и F.tularensis Schu S4, но обеспечивала только 50% защиту от интраназального заражения 1900 КОЕ Y. pestis CO92 (~ 8 LD 50 ). 69 Это исследование предоставило доказательство концепции универсальной вакцины, обеспечивающей защиту от нескольких патогенов 1-го уровня одновременно.

Кроме того, группа Чопры использовала вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии оптимизированного по кодонам гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ).Гетерологичная первичная иммунизация мышей и яванских макак трехвалентной вакциной rAd5-YFV обеспечивала 100% защиту от жесткой контрольной дозы аэрозоля Y. pestis CO92. 70 Arnaboldi et al. оценили две различные платформы доставки через слизистые оболочки, живой бактериальный вектор, Lactobacillus plantarum и вектор вируса табачной мозаики (TMV) для интраназального введения антигенов LcrV и F1. 71 Оба вектора, экспрессирующие LcrV / F1, индуцировали одинаково высокие титры антител IgG и секрецию провоспалительных цитокинов.Однако только TMV-конъюгированные LcrV или F1 защищали от последующего летального заражения Y. pestis . Эти результаты предполагают, что доставка через слизистую оболочку TMV, синтезирующего F1-LcrV, может вызывать полную защиту от летальной легочной инфекции Y. pestis у мышей.

Исследователи из Национального центра здоровья дикой природы Геологической службы США разработали вакцину против сильватической чумы (SPV), состоящую из вируса оспы енотов (RCN), экспрессирующего антигены как F1, так и усеченного белка V (V307), разработанную в качестве вакцины-приманки для защиты луговых собачек. ( Cynomys spp .). 72,73 Луговые собачки очень восприимчивы к Y. pestis и, как таковые, являются потенциальными источниками передачи чумы людям. 74 Совсем недавно полевые испытания показали, что употребление приманок с SPV может защитить луговых собачек от чумы, 75,76 , что предлагает дополнительный подход к контролю передачи чумы в эпидемических зонах.

Везикулы наружной мембраны (OMV) - это везикулы наноразмеров (20–200 нм), выделяемые разнообразным спектром грамотрицательных бактерий и обогащенные белком, полисахаридом и липидными компонентами, включая множество сильнодействующих иммуногенов. 77 Сохраняя состав антигенной поверхности патогена, OMV вызывают врожденный иммунный ответ, а также запускают адаптивный иммунный ответ. 78 Поскольку лицензированная вакцина OMV против Neisseria meningitides оказалась безопасной и защитной для людей, 79 OMV в качестве разработки вакцины в последнее время привлекли больше внимания. OMV представляют собой экономически выгодную платформу для вакцины из-за их относительно недорогого приготовления и высокой стабильности.Более того, OMV включают в себя широкий спектр иммуногенов, обеспечивая теоретические преимущества одновременного прайминга иммунитета против многих антигенов и тем самым снижая вероятность обхода антигена. На семинаре ВОЗ по вакцине против чумы в 2018 г. одна исследовательская группа намеревалась использовать Bacteroides OMV для доставки антигена Y. pestis LcrV в качестве нового кандидата на вакцину. По предварительным данным, нечеловеческие приматы (NHP), иммунизированные интраназально LcrV-содержащими OMV, вызвали значительный ответ IgG против LcrV в сыворотке и ответ IgA против LcrV в слюнных железах и бронхоальвеолярной жидкости (BAL). 80

Моноклональные антитела в качестве терапевтических вакцин

LcrV- или F1-специфические гуморальные иммунные ответы сами по себе могут быть эффективными для защиты против Y. pestis . 81,82 Предыдущие исследования показали, что моноклональные антитела (mAb) против LcrV или F1 могут пассивно защищать мышей от заражения чумой. 83–85 Интратрахеальная доставка аэрозольных LcrV-специфических и F1-специфичных моноклональных антител (MAbs 7.3 и F1-04-A-G1) защищала мышей в модели легочной чумы. 86 Группа Димитрова идентифицировала одно F1-специфическое человеческое mAb (m252) и два LcrV-специфических человеческих mAb (m253, m254) и продемонстрировала, что m252 обеспечивает лучшую защиту мышей от подкожных инъекций. заражение ∼25-40 LD 50 из Y. pestis CO92, чем двумя другими mAb. 87 Недавно Liu et al. идентифицировали четыре mAb против F1. Три из mAb (F5C10, F6E5 и F2H5) обеспечивали разные уровни защиты у мышей, которым подкожно заражали 600 КОЕ Y . pestis 141 штамм. Среди прочего, F2H5 обеспечивал полную защиту у мышей Balb / c, которым подкожно заражали Y . pestis 141 штамм. 88 В совокупности было бы возможно, что mAb, специфичные к F1 или LcrV, можно было бы использовать в качестве быстродействующего постэкспозиционного лечения людей против инфекции Y. pestis .

Эффективность и безопасность вакцины против чумы. Где отсечка?

Полвека назад США разработали и одобрили убитые формалином целые клетки Y.pestis (USP), которая использовалась для вакцинации военных во время войны во Вьетнаме. 89,90 Эта вакцина обеспечивала эффективную защиту от бубонной чумы, но вакцина была в высшей степени реактогенной и не обеспечивала долговременной защиты и какой-либо защиты от легочной чумы, 33,89,91,92 , что ограничивало ее применение против оружейной чумы. легочная чума. RF1-V и RYpVax безопасны и прошли фазы I и II клинических испытаний, 27,36 , но результаты этих испытаний фазы II еще не доступны.В 2017 году FDA присвоило чумной вакцине rF1-V статус орфанных препаратов (https://globalbiodefense.com/2017/03/10/fda-grants-orphan-drug-designation-plague-vaccine/), которая предлагается для маркетинг в 2020 году, который обеспечит эффективную профилактику для лиц с высоким риском контакта с вирулентным вирусом Y. pestis . Однако опасения по поводу неэффективности возникают из-за наличия F1-отрицательных штаммов в естественных резервуарах, которые вызывают смертельные заболевания у мышей и африканских зеленых обезьян. 93,94 Δ caf1 Y.pestis CO92 был не только полностью вирулентен для мышей при заражении бубонной и легочной чумой, но также превосходил иммунные ответы, полученные от живых ослабленных штаммов или вакцин субъединиц F1. 95,96 Andrews et al. показали, что иммунизация единственным капсульным антигеном F1 обеспечивала значительную защиту от заражения Y. pestis CO92, но не защищала мышей от штамма Y. pestis C12 (штамм F1 -) подкожно. инфекционное заболевание. 97,98 Batra et al.также показали, что вакцинация только рекомбинантным F1 не смогла защитить мышей от заражения штаммом Y. pestis S1 внутрибрюшинным путем. 45 В целом эти результаты снижают надежность антигена F1 как единственной антигенной вакцины, несмотря на существование многих исследований, которые продемонстрировали иммунизацию только антигеном F1, 97,99 перенос сыворотки против F1, 100 или Одна доза F1 в составе микрочастиц поли (лактид-гликолид) (PLG) 101,102 в значительной степени обеспечивала защиту от F1 + Y.pestis вызов.

Кроме того, наличие полиморфизмов lcrV в подвиде Y. pestis 103 может изменить защитную эффективность вакцин, состоящих только из LcrV и F1, хотя эти вариации в LcrV не повлияли на летальность этих вакцин. штаммы у мышей и их естественных хозяев. Принимая во внимание эту пониженную эффективность, Miller et al. исследовали влияние полиморфизмов гена lcrV у Y. enterocolitica на защитный иммунитет против чумы.Их результаты показали, что поликлональные или моноклональные антитела, индуцированные против LcrV Y. pestis KIM D27, были неспособны блокировать инъекцию типа III Y. pestis , экспрессирующего LcrV ({"тип": "энтрез-нуклеотид", "attrs" : {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703) из штамма Y. enterocolitica O: 9 {"type": "entrez-нуклеотид", "attrs": {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703 или LcrV (WA-314) из штамма O: 8 WA-314. К счастью, результаты показали, что эти штаммы не смогли избежать LcrV-опосредованного защитного иммунитета против чумы в модели внутривенного заражения. 104 Таким образом, была протестирована комбинация нескольких антигенов для предотвращения этого риска. 68,70,105 Исследования показали, что эффективность вакцины может различаться при измерении защиты от бубонной или легочной чумы. Скошенные по Th2 и Th27 иммунные ответы от вакцин обеспечивают лучшую защиту от легочной инфекции Y. pestis , чем ответы со смещением по Th3 от субъединичной вакцины. 106–111 Следовательно, составы вакцин, в которых используются различные адъюванты, искажающие Th2 и Th27, такие как MPLA 112 или CAF01 50,113 , потенциально могут обеспечить более высокую защиту.

Живые аттенуированные вакцины Y. pestis серии EV, произведенные в 1920-х годах, были введены миллионам людей на Мадагаскаре, Индонезии, Вьетнаме и Советском Союзе. 114,115 Первичная однократная вакцинация живой вакциной EV NIIEG была способна вызвать иммунный ответ против бубонной и, в некоторой степени, легочной чумы, который длился один год. 25,116 Теоретически серия живых вакцин EV намного лучше, чем убитая вакцина. Однако живые вакцины были в некоторой степени патогенными для нечеловеческих приматов и реактогенностью для людей, 91,117–119 сохраняли вирулентность при интраназальном введении (т.е.п.) и внутривенно (в / в) 107,118,120 или лицам с гемохроматозом. 121 Отсутствие прозрачных данных о защите и безопасности в предыдущей крупномасштабной иммунизации людей, а также отсутствие генетической однородности вакцинного штамма из-за множества пассажей, 118 помешали вакцинам серии EV получить всемирное признание, особенно в США и Европе. 89 По мере того, как продолжаются исследования по созданию живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis со специфически определенными мутациями, достигается достижение цели баланса безопасности с защитной эффективностью.Более того, рациональное изменение живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis для индукции как гуморальных, так и клеточно-опосредованных иммунных ответов на несколько антигенов Y. pestis теоретически обеспечит более сильную защиту, чем вакцины, основанные на комбинации нескольких антигенов. .

Недавно ВОЗ на семинаре ВОЗ по чумной вакцине в 2018 г. разработала концепцию профиля целевого продукта противочумной вакцины. 80 На этой карте в разработке находится не менее 17 кандидатов против чумной вакцины, включая субъединицу (F1 / V). на основе адъюванта), на основе бактериальных векторов (например,g., OMV-доставлен, Salmonella -экспрессирован), на основе вирусного вектора (например, на основе Ad5, на основе Чада), на основе бактериофага T4 E. coli и на основе живого аттенуированного (например, Y. pseudotuberculosis или Y. pestis ) вакцины, экспрессирующие один или несколько первичных антигенов Y. pestis (например, антиген капсульного белка F1, антиген LcrV, антиген YscF и / или пестицинкоагулаза), которые были протестированы. в различных моделях животных. Два из этих кандидатов завершили клинические испытания фазы 2 и продвигаются к лицензированию FDA, а несколько кандидатов планируют начать клинические испытания в 2019 году.

Требования и соображения ТПП ВОЗ 80 для профилактической вакцины против чумы включают в себя выявление длительного иммунитета и возможное применение у населения, проживающего в эндемичных районах, или медицинских работников, участвующих в расследовании или надзоре вспышки чумы. Требования и соображения в отношении терапевтической вакцины включают в себя выработку быстрого защитного иммунитета после первой дозы в узком окне и защиту людей в зонах вспышки для блокирования цепочек передачи.Механизмы защитного иммунитета сложны и различаются в зависимости от дизайна вакцины и пути введения, в дополнение к вариациям иммунного ответа, вызванного внутренними свойствами различных вакцин-кандидатов. Многие недавние исследования продемонстрировали, что гетерологичная иммунизация с первичной повторной иммунизацией потенциально может быть более иммуногенной, чем гомологичная иммунизация с первичной повторной вакцинацией. 70,122–125 Таким образом, комбинации различных форм вакцины с использованием стратегии гетерологичного праймера-бустера, такой как субъединичная вакцина с живой аттенуированной вакциной Y.pestis или вакцина против чумы с живым вектором, могут преодолеть существующие ограничения противочумных вакцин и эффективно предотвратить потенциальную вспышку чумы.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Ясмин Карма за редактирование языка. Эта работа была поддержана грантами AI125623 Национального института здоровья WS и стартовым фондом Медицинского колледжа Олбани.

Вклад авторов

Рукопись написана Вэй Сун и Амитом К. Сингхом. Каждый автор внес свой вклад, просмотрел и одобрил эту рукопись.

Примечания

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Ссылки

2. Stenseth, N.C. et al. Чума: прошлое, настоящее и будущее. PLoS Med. 5 , e3 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 3. Гейдж К.Л., Косой М.Ю. Естественная история чумы: перспективы более чем столетних исследований.Анну. Преподобный Энтомол. 2005. 50: 505–528. DOI: 10.1146 / annurev.ento.50.071803.130337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Медовуха PS. Чума на Мадагаскаре - трагическая возможность улучшить здоровье населения. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 106–108. DOI: 10.1056 / NEJMp1713881. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Цузуки С. и др. Динамика эпидемии легочной чумы на Мадагаскаре с августа по октябрь 2017 г. Eur. Surveill. 2017; 22: 17–00710. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2017.22.46.17-00710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Галиманд М. и др. Множественная лекарственная устойчивость у Yersinia pestis , опосредованная переносимой плазмидой. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 677–680. DOI: 10.1056 / NEJM1997071004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Guiyoule A, et al. Переносимая плазмида-опосредованная устойчивость к стрептомицину в клиническом изоляте Yersinia pestis . Emerg. Заразить. Дис. 2001; 7: 43–48. DOI: 10.3201 / eid0701.010106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Хиннебуш Б.Дж., Россо М.Л., Шван Т.Г., Карниэль Э.Высокочастотный конъюгативный перенос генов устойчивости к антибиотикам к Yersinia pestis в средней кишке блох. Мол. Microbiol. 2002. 46: 349–354. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.2002.03159.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кифер Д. и др. Фенотипическая характеристика монгольских штаммов Yersinia pestis . Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; 12: 183–188. DOI: 10.1089 / vbz.2011.0748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Раднедж Л., Агрон П.Г., Уоршем П.Л., Андерсен Г.Л. Пластичность генома Yersinia pestis .Микробиология. 2002; 148: 1687–1698. DOI: 10.1099 / 00221287-148-6-1687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макки Т.К. и др. Новые и вновь появляющиеся забытые тропические болезни: обзор ключевых характеристик, факторов риска, а также политической и инновационной среды. Clin. Microbiol. Ред. 2014; 27: 949–979. DOI: 10.1128 / CMR.00045-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Буар Н.А., Ридель ВАА, Пэрриш Н.М., Ридель С. Уроки, извлеченные из исторических эпидемий чумы: актуальность древней болезни в наше время.J. Anc. Дис. Пред. Рем. 2014; 2: 114. DOI: 10.4172 / 2329-8731.1000114. [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эйзен Р.Дж. и др. Ранняя фаза передачи Yersinia pestis незаблокированными блохами как механизм, объясняющий быстро распространяющиеся эпизоотии чумы. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2006; 103: 15380–15385. DOI: 10.1073 / pnas.0606831103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Ойстон ПК, Уильямсон ЭД. Профилактика и терапия чумы. Эксперт. Rev. Anti-Infective. 2013; 11: 817–829.DOI: 10.1586 / 14787210.2013.814432. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ван Х, Чжан Х, Чжоу Д., Ян Р. Живые аттенуированные вакцины Yersinia pesti s. Эксперт. Rev. Vaccin. 2013; 12: 677–686. DOI: 10.1586 / erv.13.42. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Федорова В.А., Корбель MJ. Перспективы новых вакцин против чумы. Эксперт Rev. Vaccine. 2009; 8: 1721–1738. DOI: 10.1586 / erv.09.129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Альварес М.Л., Кардино Г.А. Профилактика бубонной и легочной чумы с помощью вакцин растительного происхождения.Biotechnol. Adv. 2010. 28: 184–196. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2009.11.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Quenee LE, Schneewind O. Вакцины против чумы и молекулярные основы иммунитета против Yersinia pestis . Гм. Вакцина. 2009; 5: 817–823. DOI: 10.4161 / hv.9866. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Корнелиус К., Квени Л., Андерсон Д., Шнеуинд О. Защитный иммунитет против чумы. Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 415–424. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_38. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Калхун Л.Н., Квон Ю.М. Вакцины против чумы на основе Salmonella от биотерроризма. J. Microbiol. Иммунол. Заразить. 2006; 39: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 33. Titball RW, Уильямсон ED. Вакцины против Yersinia pestis (чума). Эксперт. Opin. Биол. Ther. 2004; 4: 965–973. DOI: 10.1517 / 14712598.4.6.965. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Quenee LE, Ciletti NA, Elli D, Hermanas TM, Schneewind O. Профилактика легочной чумы у мышей, крыс, морских свинок и нечеловеческих приматов с помощью вакцин клинической степени rV10, rV10-2 или F1-V.Вакцина. 2011; 29: 6572–6583. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.06.119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Джонс С.М., Гриффин К.Ф., Ходжсон И., Уильямсон Э.Д. Защитная эффективность полностью рекомбинантной вакцины против чумы у морских свинок. Вакцина. 2003. 21: 3912–3918. DOI: 10.1016 / S0264-410X (03) 00379-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Уильямсон ЭД и др. Иммунный ответ человека на вакцину против чумы, содержащую рекомбинантные антигены F1 и V. Заразить. Иммун. 2005. 73: 3598–3608. DOI: 10.1128 / IAI.73.6.3598-3608.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Накадзима Р., Мотин В.Л., Брубейкер Р.Р. Подавление цитокинов у мышей пептидом слияния протеина A-V с антигеном и восстановление синтеза путем активной иммунизации. Заразить. Иммун. 1995; 63: 3021–3029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Хит Д.Г. и др. Защита от экспериментальной бубонной и легочной чумы с помощью рекомбинантной капсульной вакцины слитого белка с антигеном F1-V. Вакцина. 1998. 16: 1131–1137. DOI: 10.1016 / S0264-410X (98) 80110-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Башоу Дж. И др. Разработка in vitro коррелятных тестов иммунитета к инфекции Yersinia pestis . Clin. Вакцина Иммунол. 2007. 14: 605–616. DOI: 10.1128 / CVI.00398-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хуанг К., Ричмонд Дж.Ф.Л., Сузу К., Эйзен Х.Н., Янг Р. Выделение цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo слитыми белками микобактериального белка теплового шока 70 отображается на дискретный домен и не зависит от CD4 (+) Т-клеток.J. Exp. Med. 2000; 191: 403–408. DOI: 10.1084 / jem.191.2.403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Флаэрти К.М., ДеЛука-Флаэрти С., Маккей Д.Б. Трехмерная структура фрагмента АТФазы родственного белка теплового шока 70K. Природа. 1990; 346: 623–628. DOI: 10.1038 / 346623a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Verma SK, Batra L, Tuteja U. A Рекомбинантный трехвалентный гибридный белок F1-LcrV-HSP70 (II) усиливает гуморальный и клеточный иммунные ответы и обеспечивает полную защиту от Yersinia pestis .Фронт. Microbiol. 2016; 7: 1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Batra L, et al. Домен II HSP70 из Mycobacterium tuberculosis модулирует иммунный ответ и защитный потенциал антигенов F1 и LcrV Yersinia pestis на мышиной модели. PLoS Negl. Троп. Дис. 2014; 8: e3322. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0003322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Грегг К.А. и др. Миметик TLR4 на основе липида A является эффективным адъювантом вакцины субъединицы rF-V1 Yersinia pestis в модели заражения на мышах.Вакцина. 2018; 36: 4023–4031. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.05.101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Frey SE, et al. Испытание фазы I повышения безопасности и иммуногенности вакцины против чумы, Flagellin / F1 / V, на здоровых взрослых добровольцах (DMID 08-0066). 2017; 35: 6759–6765. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2017.09.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Тао П. и др. Бивалентная вакцина против чумы сибирской язвы, которая может защитить от двух возбудителей биотеррора 1-го уровня: Bacillus anthracis и Yersinia pestis .Фронт. Иммунол. 2017; 8: 687. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Мур Б.Д. и др. Двухмаршрутная вакцинация от чумы с приложениями для экстренного использования. Вакцина. 2018; 36: 5210–5217. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.06.039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Лю Л. и др. Исследование безопасности и иммуногенности новой субъединичной вакцины против чумы у яванских макак. J. Appl. Toxicol. 2018; 38: 408–417. DOI: 10.1002 / jat.3550. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.Ху Дж и др. Однолетняя иммуногенность и безопасность субъединичной вакцины против чумы у здоровых взрослых китайцев: расширенное открытое исследование. Гм. Вакцина Immunother. 2018; 41: 2701–2705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Тидхар А. и др. Липопротеин NlpD представляет собой новый фактор вирулентности Yersinia pestis , необходимый для развития чумы. PLoS ONE. 2009; 4: e7023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Fitts EC, et al.Новые взгляды на передачу сигналов аутоиндуктора-2 как регулятора вирулентности на мышиной модели легочной чумы. мСфера. 2016; 1: e00342–16. DOI: 10.1128 / mSphere.00342-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Тинер Б.Л. и др. Иммунизация двух видов грызунов новыми живыми аттенуированными мутантами Yersinia pestis CO92 индуцирует длительный защитный гуморальный и клеточный иммунитет против легочной чумы. NPJ Vaccine. 2016; 1: 16020. DOI: 10.1038 / npjvaccines.2016.20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57.Андерссон Дж. А. и др. Идентификация новых факторов вирулентности и кандидатов в вакцины против Yersinia pestis . Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 448. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Зауберман А. и др. Питательный иммунитет хозяина к железу, индуцированный живым вакцинным штаммом Yersinia pestis , связан с немедленной защитой от чумы. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 277. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Quintin J, et al. Candida albicans обеспечивает защиту от повторного заражения за счет функционального перепрограммирования моноцитов. Клеточный микроб-хозяин. 2012; 12: 223–232. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.06.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Бартон Э.С. и др. Латентный период вируса герпеса обеспечивает симбиотическую защиту от бактериальной инфекции. Природа. 2007. 447: 326–329. DOI: 10,1038 / природа05762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Кауфманн Э. и др. БЦЖ обучает гемопоэтические стволовые клетки создавать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза.Клетка. 2018; 172: 176–190. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.12.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Achtman M, et al. Yersinia pestis , вызывающая чуму, представляет собой недавно появившийся клон Yersinia pseudotuberculosis . Proc. Natl Acad. Sci. США. 1999; 96: 14043–14048. DOI: 10.1073 / pnas.96.24.14043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Цепь PS и др. Понимание эволюции Yersinia pestis посредством полногеномного сравнения с Yersinia pseudotuberculosis .Proc. Natl Acad. Sci. США. 2004. 101: 13826–13831. DOI: 10.1073 / pnas.0404012101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Сан В., Санапала С., Рахав Х., Кертисс Р. Пероральное введение рекомбинантного аттенуированного штамма Yersinia pseudotuberculosis вызывает защитный иммунитет против чумы. Вакцина. 2015; 33: 6727–6735. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Demeure CE, Derbise A, Carniel E. Оральная вакцинация против чумы с использованием Yersinia pseudotuberculosis .Chem. Биол. Взаимодействовать. 2017; 267: 89–95. DOI: 10.1016 / j.cbi.2016.03.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Sun W и др. LcrV, доставленный через систему секреции типа III живой аттенуированной Yersinia pseudotuberculosis , повышает иммуногенность против легочной чумы. Заразить. Иммун. 2014; 82: 4390–4404. DOI: 10.1128 / IAI.02173-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Санапала С., Рахав Х., Патель Х., Сан В., Кертисс Р. Множественные антигены Yersinia pestis , доставленные живыми рекомбинантными аттенуированными штаммами вакцины Salmonella , вызывают защитный иммунитет против чумы.Вакцина. 2016; 34: 2410–2416. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.03.094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Цзя Кью и др. Вакцина с одной векторной платформой защищает от смертельной респираторной инфекции с помощью отобранных агентов уровня 1 сибирской язвы, чумы и туляремии. Sci. Отчет 2018; 8: 7009. DOI: 10.1038 / s41598-018-24581-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Sha J и др. Трехвалентная вакцина на основе аденовируса человека типа 5 с дефектом репликации обеспечивает полную защиту от чумы у мышей и нечеловеческих приматов.Clin. Вакцина Иммунол. 2016; 23: 586–600. DOI: 10.1128 / CVI.00150-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Арнабольди PM и др. Интраназальная доставка белковой субъединичной вакцины с использованием платформы вируса табачной мозаики защищает от легочной чумы. Вакцина. 2016; 34: 5768–5776. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.09.063. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Rocke TE и др. Потребление приманок, содержащих вакцины против чумы на основе оспы енотов, защищает чернохвостых луговых собачек ( Cynomys ludovicianus ) Vector Borne.Zoonotic Dis. 2010; 10: 53–58. DOI: 10.1089 / vbz.2009.0050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Рок Т.Э., Кингстад-Бакке Б., Берлиер В., Осорио Дж. Э. Вакцина. 2014. Рекомбинантная вакцина против поксвируса енота, экспрессирующая как Yersinia pesti s F1, так и усеченный антиген V, защищает животных от смертельной чумы; С. 772–784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Abbott RC, Osorio JE, Bunck CM, Rocke TE. Вакцина от сильватической чумы: новый инструмент для сохранения исчезающих и исчезающих видов? Экологическое здоровье.2012; 9: 243–250. DOI: 10.1007 / s10393-012-0783-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Rocke TE и др. Вакцина против сильватической чумы частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp .) В полевых испытаниях. Экологическое здоровье. 2017; 14: 438–450. DOI: 10.1007 / s10393-017-1253-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Tripp DW, Rocke TE, Runge JP, Abbott RC, Miller MW. Обработка норы пылью или оральная вакцинация предотвращает коллапс колонии луговых собачек, связанный с чумой. Экологическое здоровье. 2017; 14: 451–462. DOI: 10.1007 / s10393-017-1236-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Кулп А., Куэн М.Дж. Биологические функции и биогенез секретируемых бактериальных везикул наружной мембраны. Анну. Rev. Microbiol. 2010. 64: 163–184. DOI: 10.1146 / annurev.micro.0.073413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Эллис TN, Куен MJ. Вирулентность и иммуномодулирующая роль везикул наружной мембраны бактерий. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 2010; 74: 81–94. DOI: 10.1128 / MMBR.00031-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Holst J, et al. Свойства и клиническая эффективность вакцин, содержащих везикулы наружной мембраны Neisseria meningitidis . Вакцина. 2009; 27: B3 – B12. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.04.071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Семинар У. Х. О.. Испытания эффективности вакцин против чумы: конечные точки, дизайн испытаний, выбор места проведения. (2018).

81. Anderson GW, et al. Краткосрочная и долгосрочная эффективность однократных субъединичных вакцин против Yersinia pestis у мышей. Являюсь. Дж.Троп. Med. Hyg. 1998. 58: 793–799. DOI: 10.4269 / ajtmh.1998.58.793. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Уильямсон ЭД и др. Титр IgG1 к антигенам F1 и V коррелирует с защитой от чумы на мышиной модели. Clin. Exp. Иммунол. 1999; 116: 107–114. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.1999.00859.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Андерсон GW и др. Защита мышей от фатальной бубонной и легочной чумы путем пассивной иммунизации моноклональными антителами против белка F1 Yersinia pestis .Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1997. 56: 471–473. DOI: 10.4269 / ajtmh.1997.56.471. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Хилл Дж., Лири С.Е., Гриффин К.Ф., Уильямсон Э.Д., Титболл Р.В. Области антигена Yersinia pestis V, которые способствуют защите от чумы, идентифицированы пассивной и активной иммунизацией. Заразить. Иммун. 1997; 65: 4476–4482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Hill J, et al. Синергетическая защита мышей от чумы с помощью моноклональных антител, специфичных к антигенам F1 и V Yersinia pestis .Заразить. Иммун. 2003. 71: 2234–2238. DOI: 10.1128 / IAI.71.4.2234-2238.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hill J, et al. Введение антител в легкие защищает мышей от легочной чумы. Заразить. Иммун. 2006. 74: 3068–3070. DOI: 10.1128 / IAI.74.5.3068-3070.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Сяо X и др. Человеческие моноклональные антитела против чумы защищают мышей от Yersinia pestis в модели бубонной чумы. PLoS ONE. 2010; 5: e13047.DOI: 10.1371 / journal.pone.0013047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Лю В.К. и др. Идентификация и характеристика нейтрализующего моноклонального антитела, обеспечивающего полную защиту от Yersinia pestis . PLoS ONE. 2017; 12: e0177012. DOI: 10.1371 / journal.pone.0177012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кавано Д.К. и др. Иммунизация против чумы. V. Косвенные доказательства эффективности вакцины против чумы. J. Infect. Дис. 1974; 129: S37 – S40.DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S37. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Мейер К.Ф., Кавано, округ Колумбия, Бартеллони П.Дж., Маршалл Д.Д., мл. Иммунизация против чумы. I. Прошлые и настоящие тенденции. J. Infect. Дис. 1974; 129: S13 – S18. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Коэн Р.Дж., Стокард Дж.Л. Легочная чума у ​​нелеченного человека, вакцинированного против чумы. ДЖАМА. 1967. 202: 365–366. DOI: 10.1001 / jama.1967.03130170165036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Мека-Меченко ТВ.F1-отрицательный природный штамм Y. pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2003. 529: 379–381. DOI: 10.1007 / 0-306-48416-1_76. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Дэвис К.Дж. и др. Патология экспериментальной легочной чумы, вызванной фракцией 1-положительной и фракцией 1-отрицательной Yersinia pestis у африканских зеленых мартышек ( Cercopithecus aethiops ) Arch. Патол. Лаборатория. Med. 1996. 120: 156–163. [PubMed] [Google Scholar] 95. Кени, Л. Э., Корнелиус, К. А., Силетти, Н. А., Элли, Д.& Schneewind, O. Yersinia pestis caf1 вариантов и пределы защиты вакцины против чумы. Заражение. Иммун . 76 , 2025–2036 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 96. Корнелиус CA, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Yersinia pestis IS1541 транспозиция обеспечивает побег от иммунитета к чуме. Заразить. Иммун. 2009; 77: 1807–1816. DOI: 10.1128 / IAI.01162-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Эндрюс Г.П., Хит Д.Г., Андерсон Г.В., младший, Велкос С.Л., Фридлендер А.М.Очистка капсульного антигена (F1) фракции 1 из Yersinia pestis CO92 и из рекомбинантного штамма Escherichia coli и эффективность против заражения летальной чумой. Заразить. Иммун. 1996; 64: 2180–2187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Эндрюс Г.П. и др. Защитная эффективность рекомбинантных внешних белков Yersinia против бубонной чумы, вызванной инкапсулированным и неинкапсулированным Yersinia pestis . Заразить. Иммун. 1999; 67: 1533–1537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99.Симпсон В.Дж., Томас Р.Э., Шван Т.Г. Рекомбинантный капсульный антиген (фракция 1) из Yersinia pestis индуцирует защитный ответ антител у мышей BALB / c. Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1990; 43: 389–396. DOI: 10.4269 / ajtmh.1990.43.389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мейер К.Ф., Хайтауэр Дж. А., МакКрамб ФР. Иммунизация против чумы. VI. Вакцинация антигеном фракции I Yersinia pestis . J. Infect. Дис. 1974; 129: S41 – S45. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S41. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Реддин К.М. и др. Сравнение иммунологических и защитных ответов, вызванных микрокапсулированными препаратами антигена F1 из Yersinia pestis . Вакцина. 1998. 16: 761–767. DOI: 10.1016 / S0264-410X (97) 00305-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Хуан СС, Ли И. Х., Хун П. Д., М. К. Йе. Разработка вакцины против чумы Yersinia pestis F1 антиген-нагруженных микросфер. Int. J. Nanomed. 2014; 9: 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Анисимов А.П. и др.Аминокислота и структурная изменчивость белка Yersinia pestis LcrV. Заразить. Genet. Evol. 2010. 10: 137–145. DOI: 10.1016 / j.meegid.2009.10.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Миллер NC, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Полиморфизмы в гене lcrV Yersinia enterocolitica и их влияние на защитный иммунитет против чумы. Заразить. Иммун. 2012; 80: 1572–1582. DOI: 10.1128 / IAI.05637-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105.Тао П. и др. Мутантные иммуногены F1-V из Yersinia pestis в виде наночастиц бактериофага Т4 представляют собой противочумные вакцины нового поколения. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003495. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Lin JS, Kummer LW, Szaba FM, Smiley ST. IL-17 способствует клеточной защите от легочной инфекции Yersinia pestis . J. Immunol. 2011; 186: 1675–1684. DOI: 10.4049 / jimmunol.1003303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.Смайлик ST. Клеточно-опосредованная защита против инфекции Yersinia pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 376–386. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Comer JE, et al. Транскриптомный и врожденный иммунные ответы на Yersinia pestis в лимфатическом узле во время бубонной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 5086–5098. DOI: 10.1128 / IAI.00256-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Dinc G, Pennington JM, Yolcu ES, Lawrenz MB, Shirwan H.Повышение клеточной эффективности Th2 ведущей вакцины субъединицы rF1-V Yersinia pestis с использованием SA-4-1BBL в качестве нового адъюванта. Вакцина. 2014; 32: 5035–5040. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.07.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Би YJ и др. IL-17A, продуцируемый нейтрофилами, защищает от легочной чумы посредством управления программированием макрофагов, активируемых IFN-гамма. J. Immunol. 2014; 192: 704–713. DOI: 10.4049 / jimmunol.1301687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Демер, К.in Yersinia: Systems Biology and Control (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 123–142 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

115. Уильямсон, Э. Д. и Ойстон, П. С. Ф. в Йерсиния: Системная биология и контроль . (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 143–168 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

116. Салтыкова Р.А., Файбич М.М. Опыт 30-летнего изучения стабильности свойств вакцинного штамма чумы EV в СССР.Ж. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 1975; 6: 3–8. [PubMed] [Google Scholar] 117. Рассел П. и др. Сравнение вакцины против чумы, вакцины USP и вакцины EV76 против Yersinia pestis на мышиной модели. Вакцина. 1995; 13: 1551–1556. DOI: 10.1016 / 0264-410X (95) 00090-N. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Мейер К.Ф., Смит Г., Фостер Л., Брукман М., Сунг М. Живая, аттенуированная вакцина Yersinia pestis : вирулентная для нечеловеческих приматов, безвредная для морских свинок. J. Infect.Дис. 1974; 129: S85 – S120. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S85. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Халлетт А.Ф., Исааксон М., Мейер К.Ф. Патогенность и иммуногенная эффективность живой аттенуированной вакцины против бляшек у верветок. Заразить. Иммун. 1973; 8: 876–881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Une T, Brubaker RR. Сравнение in vivo авирулентных фенотипов Vwa- и Pgm- или Pstr иерсиний. Заразить. Иммун. 1984. 43: 895–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 121. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC Смертельная лабораторная инфекция, вызванная аттенуированным штаммом Yersinia pestis - Чикаго, Иллинойс, 2009 г.Morb. Смертный. Недельный отчет 2011; 60: 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 122. Hu SL, et al. Защита макак от инфекции SIV субъединичными вакцинами гликопротеина оболочки SIV gp160. Наука. 1992; 255: 456–459. DOI: 10.1126 / science.1531159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Коттингем М.Г. и др. Различные уровни иммуногенности двух штаммов вируса оспы птиц в качестве рекомбинантных вакцинных векторов, вызывающих Т-клеточные ответы в стратегиях гетерологичной первичной бустерной вакцинации. Clin. Вакцина Иммунол.2006; 13: 747–757. DOI: 10.1128 / CVI.00088-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Vordermeier HM, et al. Клеточные иммунные ответы, индуцированные у крупного рогатого скота гетерологичной первичной буст-вакцинацией с использованием рекомбинантных вирусов и бациллы Кальметта-Герена. Иммунология. 2004; 112: 461–470. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2004.01903.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Derbise A, et al. Полная защита от легочной и бубонной чумы после однократной пероральной вакцинации.PLoS Negl. Троп. Дис. 2015; 9: e0004162. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Lathem WW и др. Прогрессирование первичной легочной чумы: модель инфекции, патологии и транскрипционной активности бактерий на мышах. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2005; 102: 17786–17791. DOI: 10.1073 / pnas.0506840102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Agar SL, et al. Характеристика модели чумы на мышах после аэрозолизации Yersinia pestis CO92.Микробиология. 2008; 154: 1939–1948. DOI: 10.1099 / mic.0.2008 / 017335-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Окан Н.А. и др. smpB - ssrA мутант Yersinia pestis функционирует как живая аттенуированная вакцина для защиты мышей от инфекции легочной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 1284–1293. DOI: 10.1128 / IAI.00976-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Вакцина против чумы: последние достижения и перспективы

вакцины NPJ. 2019; 4: 11.

и

Wei Sun

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208, США

Амит К. Сингх

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани NY 12208 США

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208 США

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 23.07.2018 г .; Принят в печать 19 декабря 2018 г.

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии, что вы надлежащим образом укажете автора (авторов) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала.Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Три великих пандемии чумы, приведшие к гибели почти 200 миллионов человек в истории человечества и использовавшиеся в качестве агента биологической войны, сделали Yersinia pestis одним из самых опасных патогенов человека.В конце 2017 года на Мадагаскаре разразилась крупная вспышка чумы, которая привлекла широкое внимание и вызвала панику в регионе. Превращение местных вспышек в пандемию является проблемой Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в эндемичных по чуме регионах. До сих пор нет лицензированной вакцины против чумы. Профилактическая вакцинация против этого заболевания, безусловно, является основным выбором для его долгосрочной профилактики. В этом обзоре мы суммируем последние достижения в области исследований и разработок вакцин против чумы.

Введение

Чума вызывается факультативным внутриклеточным грамотрицательным бактериальным патогеном, Yersinia pestis . Известность чумы как одного из древнейших и наиболее печально известных инфекционных заболеваний обусловлена ​​примерно 200 миллионами смертей, которые были зафиксированы на протяжении всей документированной истории человечества, а также обширными разрушениями, нанесенными обществам, которые впоследствии повлияли на прогресс человеческой цивилизации. 1,2 В настоящее время чума менее активна, чем другие известные инфекционные заболевания, например.g., СПИД, малярия, грипп, туберкулез, лихорадка денге и некоторые устойчивые к антибиотикам супербактерии (http://www.who.int/news-room/fact-sheets). Однако его роль как серьезной проблемы общественного здравоохранения не следует относить к древности. Сохраняющиеся опасения по поводу будущих вспышек оправданы, поскольку чума сохраняется среди грызунов-хозяев, значительно расширила свой географический ареал, остается эндемичной для многих регионов по всему миру и является причиной нескольких тысяч ежегодных случаев заболевания людей во всем мире. 3 В 2015 году в США было зарегистрировано 15 случаев заболевания людей чумой, в результате которых погибло 4 человека. имели место подозрения на чуму (~ 70% - легочная форма), в том числе 202 смертельных случая (летальность 8.6%), 5–7 разжигание региональной паники. Кроме того, растет беспокойство по поводу множественной устойчивости к антибиотикам Y. pestis 8–12 из-за внутренней генетической пластичности бактерий. 13,14 Таким образом, чума признана во всем мире повторно возникающей болезнью. 15–17

Кроме того, Y. pestis преднамеренно использовалось в качестве биологического оружия, явно зарегистрированного в истории человечества, 5,6 и считается одним из наиболее вероятных биологических агентов. 7,8 Во время «холодной войны» Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) признали аэрозольный препарат Y. pestis мощным биологическим оружием и классифицировали бактерии как отобранный агент первого уровня. 18 В природе, после укуса инфицированной блохи, млекопитающее-хозяин обычно проявляет инфекцию в бубонной форме и может развить септическую или вторичную легочную инфекцию, если своевременно не лечить. Прямое вдыхание аэрозольной формы Y. pestis может привести к чрезвычайно смертельной форме первичной легочной чумы. 1 Короткий инкубационный период (1-3 дня) легочной чумы позволяет быстро прогрессировать с высокой летальностью, и исторически жертвы часто становятся источниками вторичных инфекций по мере распространения болезни среди населения. 1,4

В качестве меры противодействия вышеуказанным сценариям необходимо разработать безопасную и эффективную вакцину против чумы. Вакцинация считается эффективной стратегией долгосрочной защиты. Предыдущие обзоры всесторонне обобщили различные виды разработок противочумных вакцин, включая живые рекомбинантные, субъединичные, векторные и другие сформулированные вакцины до 2016 г. (см. Обзоры 19–32 ).Здесь мы обновляем только самые последние достижения в разработке вакцин (перечисленные в таблице) и оцениваем возможные профилактические и терапевтические вакцины против чумы.

Таблица 1

Оценка вакцины против чумы

100% защиты от заражения с 1900 КОЕ Ю.pestis CO92 (~ 8 LD 50 )
Вакцины-кандидаты LD 50 Иммунизация Защитная эффективность Ссылка
Fusion ND Самок мышей BABL / C вакцинировали s.c. с 20 мкг / мышь Полная защита от i.p. заражение 100 LD 50 (10 5 КОЕ) Y. pestis S1 штамм 44
rF-V1 с адъювантом нового лиганда TLR4, BECC438 ND Самки мышей C57BL / 6J, вакцинированные подкожно. с 20 мкг / мышь полная защита от i.p. заражение ∼20 × LD 50 из Y. pestis CO92 Δ мкг / мин 47
Flagellin / F1 / V ND здоровых лиц в возрасте от 8 до 45 лет i.м. впрыск ND 48
F1mutV-PA ND Самки мышей Balb / c и крыс Brown Norway, иммунизированные i.m. маршрут с 50 мкг F1mutV-PA и был усилен один раз на 21 день Полная защита мышей от одновременного заражения 200 LD 50 Y. pestis CO92 (in) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (iv) и c полная защита крыс от одновременных заражений с 400 LD 50 Y.pestis CO92 (внутривенно) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (внутривенно) 49
VypVaxDuo ND Мыши BALB / c, иммунизированные в режиме двойного пути дозирования на d. 0, 21 с F1 / Gln + V / His PCMC s.c. и усиленный перорально составом B, полная защита мышей BALB / c от подкожных инъекций. испытание с 2 × 10 4 LD 50 из Y. pestis CO92 50
F + rV (состоит из нативного F1, извлеченного из Y.pestis и рекомбинантный антиген V) ND Cynomolgus macaques и взрослые люди Вызывали устойчивый иммунный ответ до 12 месяцев и показали хороший профиль безопасности как у Cynomolgus, так и у взрослых людей 51, 52
Δ nlpD Y. pestis Kimberley53> 10 7 КОЕ для подкожных и дыхательных путей заражения у самок мышей OF1 подкожно. иммунизация 10 7 КОЕ мутантного штамма Обеспечивает полную защиту от s.c. испытание с 10 5 LD 50 из Y. pestis Kimberley53 и 82% защиты от i.n. контрольная проба с 5500 КОЕ Y. pestis Kimberley53 53
Δ nlpD Y. pestis 231 Δ nlpD Y. microtus I-3455 и Δ nlpD Y. microtus I-2359 Все были живы на мышах. введение мышам BALB / c (100% выжили после инфекции при дозе 102, 103, 105 и 107 КОЕ) и морским свинкам (100% выживаемость при дозе 1.5 × 10 10 КОЕ) п. иммунизация каждым мутантным штаммом Иммунизация мутантом Δ nlpD была произведена в нескольких штаммах Y. pestis (subsp. Y. pestis bv. antiqua, subsp. microtus bv. aitaica) и обеспечила мощный иммунитет против чумы. в модели мыши), но не удалось сделать это в модели морской свинки 54
Y. pestis CO92 Δ rbsA Δ lsrA 80–100% самок мышей Swiss Webster выживают при контрольной дозе 8–50-LD 50 CO , эквивалент WT без даты без даты 55
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.п. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость животных 80% 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ все в 0 и 21 день i.п. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1,6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ в с.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / дозу) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.n. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость всех животных 56
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ по п / к инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день i.n. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1.6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ cyoABCDE , Выживаемость 90% самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 11 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей повторно заражают 50% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 10 LD 50 из Y.pestis CO92 57
Y. pestis CO92 Δ vasK Δ hcp6 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение Выживание 40% самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Ю.pestis CO92 Δ ypo2720-2733 Δ hcp3 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Y. pestis EV76 и вирулентный Y. pestis Коинфекция KIM53 ND C57BL / 6 мышей Одновременное совместное введение EVIM76 и вирулентной защиты на 91% KIM53 мышей пользователя s.c. провокация 100 КОЕ красителя KIM53 и инъекция EV76 через 5 часов после заражения 100 КОЕ красителя KIM53 могут спасти 34% мышей от выживаемости 58
VTnF1 LD 50 штамма VTnF1 у самок мышей OF1 более 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация 10 8 КОЕ штамма VTnF1 легочная чума с использованием высокой дозы заражения (3300 LD 50 ), вызванной полностью вирулентным вирусом Y.pestis CO92. Более того, вакцинация защищала 100% мышей от бубонной чумы, вызванной заражением 100 LD 50 Y. pestis и 93% - от инфекции высокой дозой (10000 LD 50 ) 66, г. 126
χ10069 (pYA5199) (Δ asd-206 Δ yopJ315 Δ yopK108) , несущая плазмиду Asd + для доставки LcrV через систему секреции типа 3 67195 (YopEs -) (YopEs ) LD 50 штамма χ10069 (pYA5199) у мышей Swiss Webster больше 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация однократной дозой 10 9 КОЕ штамма χ10069 (pYA5199) Обеспечивает 90% защиту от я.п. заражение 5 × 10 4 КОЕ вирулентного Y. pestis KIM6 + (pCD1Ap) Штамм через 35 дней после иммунизации Рукопись в стадии подготовки
Живой аттенуированный S . Мутантный штамм Typhimurium, χ12094 (pYA5383), доставляющий три защитных антигена (LcrV, F1 и Psn) 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) не вызывал летальных исходов или других симптомов заболевания у мышей SCID за 60-дневный период Пероральная иммунизация 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) и оральная бустерная иммунизация той же дозой χ12094 (pYA5383) полная защита от s.c. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% защита от интраназального заражения 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92 68
F. tularensis LVS Δ capB / Yp ND Повышение гомологичного прайминга с помощью LVS Δ capB / Yp путем внутрикожной (id) защиты от заражения 69
F. tularensis LVS Δ capB / Yp plus L. monocytogenes Δ actA Δ inlB prfA / Yp ND 902 с прим. / Yp по in путь и rLm Δ actA Δ inlB prfA / Yp внутримышечно (в / м) 50% защита от интраназального заражения 1900 КОЕ Y.pestis CO92 (~ 8 LD 50 ) 69
Вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии кодон-оптимизированного гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ) NN Женский Мыши Swiss-Webster и нечеловеческие приматы макаки Cynomolgus, иммунизированные Ad5-Empty им. в день 0, rAd5-YFV по i.n. на 30-й день и усиленная 50 мкг rYFV на 42-й день Полная защита мышей от аэрозольных Y.pestis CO92 при Dp 4,62 × 10 5 CFU и Полная защита NHP от аэрозольного CO92 WT в форме аэрозоля при Dp в диапазоне от 1,32 × 10 7 до 8,08 × 10 7 CFU 70
L. plantarum , доставляющий LcrV, слитый с липидирующим мотивом белка OspA B. burgdorferi ND Пероральная вакцинация с помощью буста lipLcrV- с последующими двумя вакцинациями L. plantarum 909 любая защита от i.п. проба с 10 или 100 LD 50 из Y. pestis CO92 pgm - 71
TMV, доставляющий LcrV и F1 I.N. вакцинация и бустерная иммунизация TMV-LcrV + TMV-F1 полная защита от заболеваемости и смертности, связанных с легочной инфекцией, с 10 × LD 50 Y. pestis CO92pgm - 71
Вакцина против сильватической чумы [RCN-F1 / V307]) ND Полевые испытания Частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp.) в полевых испытаниях 75
Моноклональное антитело F2H5 ND Мыши BALB / c получали 100 мкг моноклонального антитела путем инъекции в хвостовую вену за 24 часа до Y . pestis challenge полная защита от подкожных Y . pestis инфекция

Субъединичная вакцина

Многие исследования установили, что белок V с низким уровнем кальциевого ответа (LcrV), многофункциональный белок вирулентности, является незаменимым защитным антигеном против Y.pestis инфекция. 24,28,33 Исследования вакцин показали, что рекомбинантный LcrV, отдельно или в комбинации с F1, в смешанном коктейльном и гибридном форматах, был способен обеспечить превосходную защиту от инфекций бубонной и легочной чумы на различных моделях животных (например, мышей, крыс и т. морская свинка и макаки Cynomolgus). 34–37 Клинические испытания вакцин субъединиц LcrV и F1 (RypVax ™ и rF1 V) начались около десяти лет назад. 27 RypVax ™ производства PharmAthene Inc.была рекомбинантной вакциной против чумы, содержащей отдельные рекомбинантные антигены F1 (rF1) и V (rV), продуцируемые в Escherichia coli (http://media.corporate-ir.net/media_files/irol/19/1/FactSheet-RypVax-Oct2008 .pdf). Слитая вакцина rF1-V была разработана Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) 38 и в настоящее время дорабатывается Dynport Vaccine Company, LLC. 27 rV10, усеченный антиген LcrV, разработанный группой Schneewind в 2011 году, в настоящее время проходит предварительную проверку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для получения разрешения на проведение будущих исследований фазы I. 27 По сравнению с rF1-V, иммунизация rV10 не выявила существенных различий в эффективности защиты от инфекции легочной чумы у мышей, морских свинок или макак Cynomolgus. Однако вакцины как rF1-V 39,40 , так и rV10 34 не смогли защитить африканских зеленых мартышек от легочной чумы так же, как макаки Cynomolgus, несмотря на то, что они вызывали устойчивый ответ антител. Предполагалось, что непоследовательная эффективность этих субъединичных вакцин у африканских зеленых обезьян и макак Cynomolgus связана с дефицитом врожденного или клеточного иммунитета, что приводит к отсутствию эффективного синергетического действия между гуморальным и клеточно-опосредованным иммунным ответом для защиты от легочной чумы. 41 В последнее время несколько групп пытаются повысить иммуногенность субъединичных вакцин с помощью различных средств.

Домен II белка теплового шока 70 [HSP70 (II)] из Mycobacterium tuberculosis в качестве иммуномодулятора был способен стимулировать эффективные Т-клеточные ответы 42 и слитый белок овальбумин-HSP70 (II) был достаточным для выявления специфического овальбумина. CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты. 43 На основании этих выводов группа Тутеи 44,45 слила антигены F1 и LcrV Y.pestis с белком HSP70 (II) [F1-LcrV-HSP70 (II)] в качестве вакцины против чумы для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа. Группа мышей BALB / c, иммунизированных белком F1-LcrV-HSP70 (II), имела значительно повышенный процент CD4 + и CD8 + Т-клеток, продуцирующих IL-2, TNF-α и IFN-γ, по сравнению с группой мышей, иммунизированных с помощью Слитый белок F1-LcrV. Однако иммунизация F1-LcrV-HSP (II) или F1-LcrV обеспечивала полную защиту мышей от внутрибрюшинного (i.p.) заражения 100 LD 50 вирулентного вируса Y.pestis S1 штамм. Возможная причина в том, что более низкая доза i.p. Проба может не дифференцировать защитную эффективность, вносимую клеточным иммунитетом, вызванным F1-LcrV-HSP (II).

Gregg et al. 46 сгенерировал мутантный штамм Y. pestis KIM6 +, Yp Δ msbB pagPYp Rep , в котором мутант разрушает вторичную лаурилацилтрансферазу (MsbB) и восстанавливает палитагат-трансферазу (пальмитат-трансферазу). Y. pestis .Мутантный штамм дал структурно отличную молекулу липоолигосахарида (BECC438), которая может вызывать активацию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Мыши C57BL / 6J, иммунизированные внутримышечно (в / м) rF1-V с адъюватом BECC438 с использованием режима прайм-буста, были полностью защищены от i.p. заражение ∼20 × LD 50 штамма Y. pestis CO92 Δ мкг / м . 47

Внутримышечная инъекция Flagellin / F1 / V с увеличением дозы проводилась у здоровых людей в возрасте от 8 до 45 лет в фазе I исследования.В исследование были включены шестьдесят здоровых субъектов; 52% мужчин, 100% неиспаноязычных, 91,7% белых, средний возраст 30,8 лет. Положительные ответы антител наблюдались на F1, V и флагеллин без серьезной реактогенности. 48 Группа Рао разработала рекомбинантную субъединичную вакцину rF1mutV-PA, состоящую из двойных антигенов F1 и LcrV Y. pestis и защитного антигена (PA) Bacillus anthracis с адъювантом Alhydrogel®. 49 Трехвалентная вакцина вызвала устойчивый антительный ответ у мышей, крыс и кроликов и обеспечила полную защиту мышей и крыс от одновременного интраназального введения (т.е.n.) заражение Y. pestis CO92 и летальная внутривенная (в / в) инъекция токсина B. anthracis . 49 F1mutV-PA была первой субъединичной вакциной, демонстрирующей полную защиту от одновременного заражения Y. pestis и смертельного заражения B. anthracis на различных животных моделях, и продемонстрировала потенциальную профилактическую вакцину для предотвращения биотеррора. атака с использованием оружия B. anthracis и / или Y.pestis . 49

VypVaxDuo - новая вакцина, разработанная Moore et al. 50 и состоит из рекомбинантных белков F1 и V, смешанных с различными препаратами, с использованием подкожного (п / к) прайм-режима и перорального бустерного режима. Ранний начальный ответ антител (IgG и IgA) наблюдали через 14 дней после первичной иммунизации и полную защиту от подкожной вакцины. заражение 2 × 10 4 LD 50 Y. pestis CO92 наблюдали после завершения режима у мышей BALB / c.Более того, Мур и др. подошли к разработке вакцины с целью создания практического решения для стран с низким и средним уровнем доходов, эндемичных по чуме. В этом отношении VypVaxDuo представляет собой вакцину с сильным потенциалом, поскольку состав первичной вакцины был исключительно стабильным во флаконах в условиях термостресса, что исключает необходимость в холодовой цепи для распределения и хранения. Кроме того, режим прайм-буста требует только одного посещения клиники для подкожного введения. первичная вакцинация, поскольку состав пероральной бустерной вакцины может вводиться самостоятельно и сводит к минимуму потребность в медицинском персонале и вмешательстве.

Новая субъединичная вакцина против чумы, разработанная Liu et al. состоит из нативного F1 и рекомбинантного антигенов V (F1 + rV), абсорбированных адъювантом гидроксида алюминия. Вакцина F1 + rV вызвала очень сильный гуморальный иммунный ответ и низкий уровень клеточно-опосредованного иммунного ответа у яванских макак. 51 Впоследствии Национальные институты по контролю за продуктами и лекарствами (NIFDC) и провинциальные центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) провинции Цзянсу провели однолетнее исследование иммуногенности и безопасности вакцин, в котором 240 здоровых взрослых в возрасте 18–55 лет были F1 + RV-иммунизировали 15 мкг на 0 день или 20 мкг на 28 день.Результаты показали, что титры анти-F1 и уровни сероконверсии сохранялись на высоком уровне до 12 месяцев, в то время как титры анти-V и уровни сероконверсии резко снижались через 6 месяцев и продолжали снижаться через 12 месяцев. Во время иммунизации серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной, не наблюдалось. В целом, клинические испытания на людях показывают, что вакцина субъединицы F1 + rV вызывает устойчивый гуморальный иммунный ответ до 12 месяцев и имеет хороший профиль безопасности для людей. 52

Аттенуированная вакцина

Yersinia

Липопротеин NlpD Y.pestis является важным фактором вирулентности для развития бубонной и легочной чумы. 53,54 Подкожное введение мутанта Δ nlpD Y. pestis Kimberley53 обеспечивало защиту мышей от бубонной и легочной чумы лучше, чем вакцинный штамм EV76. 53 Дентовская и др. получили множество мутантных штаммов Δ nlpD на основе трех родительских штаммов Yersinia (т.е. subsp. pestis bv. antiqua штамм 231; subsp. microtus bv. altaica штаммы I-3455 и I-2359). По сравнению с эталонным вакцинным штаммом EV NIIEG, иммунизация мутантными штаммами Δ nlpD обеспечивала мощный защитный иммунитет против чумы у мышей BALB / c, зараженных 200 LD 100 вирулентного штамма Y. pestis 231, но не удалось. сделайте это в модели морской свинки. 54 Внутренние причины еще не ясны, но непоследовательная защита, наблюдаемая на разных животных моделях, снижает возможность Δ nlpD Y.pestis в качестве одного из кандидатов на живую вакцину против чумы.

Группа Чопры охарактеризовала эффекты консервативной системы контроля кворума (аутоиндуктор-2, AI-2) на легочную инфекцию Y. pestis у мышей. 55 В серии исследований на мышах они продемонстрировали, что делеция компонентов транспортной системы ABC (гены rbsA и lsrA ) синергетически нарушает паттерны передачи сигналов AI-2 и снижает вирулентность Y более чем в 50 раз.pestis штамм CO92 при заражении мышей легкими. Однако делеция luxS или lsrK (кодирующая киназу AI-2) поверх фонового штамма Δ rbsA Δ lsrA восстановила фенотип вирулентности, как у дикого типа Y. pestis CO92 или мутант Δ rbsA Δ lsrA , дополненный генами rbsA и lsrA . Введение синтетического AI-2 мышам могло спасти вирулентность штамма Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS , равную вирулентности штамма Δ rbsA Δ lsrA , но не спасло вирулентность штамма AI-из Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS Δ lsrK мутант. 55 Совсем недавно та же группа исследовала долговременный иммунитет мутантных штаммов Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail и Δ lpp Δ msbB :: ailL2 lpp не содержит липопротеина Брауна, Lpp; Δ msbB не содержит ацетилтрансферазы, MsbB; Δail не содержит локуса инвазии прикрепления, Ail; ailL2 представляет собой модифицированный Ail с пониженной вирулентностью). Иммунизация мышей и крыс Y.pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail , Δ lpp Δ msbB :: ailL2 или Δ lpp Δ msbB Δ плазменных мутаций и клеточных иммунных ответах обеспечивает комплексную защиту от легочного заражения Y. pestis CO92 на 120 день. 56 Из-за высокого ослабления Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ pla мутант у мышей и крыс, штамм недавно был исключен из списка избранных агентов Центров по контролю и профилактике заболеваний. 56 В последующем исследовании группа Чопры протестировала дополнительные мутанты с комбинациями различных делеций генов на основе результатов скрининга сигнатурно-меченого мутагенеза (STM) in vivo и обнаружила, что иммунизация этими мутантными штаммами обеспечивает защиту от легочной чумы различной степени тяжести. уровни. 57

Зауберман и др. оценили, может ли иммунизация живой вакциной EV76 стимулировать быстрый и эффективный защитный иммунитет против немедленного заражения вирулентным вирусом Y.pestis штамм KIM53. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. заражены 100 КОЕ (100 LD 50 ) вирулентного KIM53; s.c. иммунизация 10 7 КОЕ EV76 во время контрольного заражения обеспечивала 91% защиту, тогда как подкожно иммунизация через 5 ч после заражения давала 34% защиту. Впоследствии группа оценила, может ли введение EV76 способствовать быстрой защите от легочной чумы. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. иммунизировали 1 × 10 7 КОЕ EV76, затем внутривенно заражали 1 × 10 4 КОЕ (10 LD 50 ) KIM53 либо одновременно, либо через 2 дня после иммунизации (dpi).Одновременно иммунизированные мыши просто увеличивали продолжительность выживания с 3 до 6,8 дней, в конечном итоге погибая от инфекции, тогда как мыши, зараженные 2 dpi, имели показатель выживаемости 60%. Ex vivo анализ роста Y. pestis в сыворотке, полученной от мышей, иммунизированных EV76, показал, что быстрая антибактериальная активность опосредована гемопексином и трансферрином, связывающими гем и железо, белками хозяина, что приводит к депривации железа и дальнейшему ограничению размножения. вирулентного Y.pestis в среде хозяина, форма защиты хозяина, называемая пищевым иммунитетом. 58 На основании текущих исследований, 59–62 вакцинация штаммом EV76 вызывает быструю и сильную врожденную иммунную память, которая потенциально может обеспечить значительную и немедленную защиту от бубонной и легочной чумы до установления адаптивного иммунного ответа, который поддерживает новая терапевтическая стратегия реагирования на чрезвычайные ситуации после вспышки.

Менее опасный предок Y.pestis , 63 Y. pseudotuberculosis , как правило, вызывает ограниченное кишечное заболевание у человека и животных. Y. pestis и Y. pseudotuberculosis удивительно похожи тем, что они генетически идентичны на> 95% и имеют общую плазмиду вирулентности, и они отличаются тем, что Y. pestis несет дополнительные плазмиды pPCP1 и pMT1. 64 Следовательно, рекомбинантные аттенуированные штаммы Y. pseudotuberculosis в качестве вакцины против чумы были бы более безопасной альтернативой.Группа Демера и наша группа разработали различные ослабленные Y . pseudotuberculosis либо гетерологично синтезирует капсульный антиген F1 65,66 , либо доставляет LcrV системой секреции третьего типа. 67 Обе группы продемонстрировали, что однократная пероральная иммунизация живыми ослабленными Y . pseudotuberculosis индуцировал мощные антитела и клеточно-опосредованные ответы, а также значительный ответ Th27 у мышей и, кроме того, обеспечивал значительную защиту от легочного заражения высокой дозой вирулентного вируса Y.pestis штаммов. 65–67 Однако защитная эффективность и безопасность этих живых аттенуированных Y . pseudotuberculosis Штамм следует дополнительно изучить на других моделях животных. В целом, эти недавние исследования способствуют увеличению количества доказательств, подтверждающих разработку живых вакцин Yersinia в качестве контрмер для предотвращения чумы.

Живые векторные вакцины против чумы

Улучшенный штамм рекомбинантной аттенуированной вакцины Salmonella Typhimurium Vaccine (RASV), экспрессирующий несколько кодируемых плазмид Y.pestis , включая LcrV196 (аминокислотные остатки 131–326), Psn (рецептор пестизина) и F1, были изучены нашей группой. Синтез нескольких антигенов не оказывал неблагоприятного воздействия на рост бактерий. Мышей BALB / c перорально иммунизировали штаммом RASV, χ12094 (pYA5383). Были получены высокие титры антител, специфичных к rLcrV, Psn и F1. Была предоставлена ​​полная защита от н.в. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% выживаемости против i.п. заражение 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92. 68 Пероральная иммунизация χ12094 (pYA5383) не вызвала каких-либо смертей или симптомов заболевания у мышей SCID в течение 60-дневного периода. 68

Группа Хорвица исследовала мутантный штамм F. tularensis LVS Δ capB и аттенуированный штамм Listeria monocytogenes (Lm) в качестве векторов для доставки множества защитных антигенов от B. anthracis и Y.pestis в качестве новой платформы вакцины для борьбы с тремя отобранными агентами уровня 1: B. anthracis , Y. pestis и F. tularensis . 69 Гомологичный прайм-буст с вакцинами с LVS Δ capB или гетерологичный прайм-буст с LVS Δ capB и вакцины с Lm-вектором индуцировали устойчивые антигенспецифические гуморальные иммунные ответы, обеспечивали защитный иммунитет против летального заражения легких с помощью B. anthracis споры Эймса и F.tularensis Schu S4, но обеспечивала только 50% защиту от интраназального заражения 1900 КОЕ Y. pestis CO92 (~ 8 LD 50 ). 69 Это исследование предоставило доказательство концепции универсальной вакцины, обеспечивающей защиту от нескольких патогенов 1-го уровня одновременно.

Кроме того, группа Чопры использовала вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии оптимизированного по кодонам гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ).Гетерологичная первичная иммунизация мышей и яванских макак трехвалентной вакциной rAd5-YFV обеспечивала 100% защиту от жесткой контрольной дозы аэрозоля Y. pestis CO92. 70 Arnaboldi et al. оценили две различные платформы доставки через слизистые оболочки, живой бактериальный вектор, Lactobacillus plantarum и вектор вируса табачной мозаики (TMV) для интраназального введения антигенов LcrV и F1. 71 Оба вектора, экспрессирующие LcrV / F1, индуцировали одинаково высокие титры антител IgG и секрецию провоспалительных цитокинов.Однако только TMV-конъюгированные LcrV или F1 защищали от последующего летального заражения Y. pestis . Эти результаты предполагают, что доставка через слизистую оболочку TMV, синтезирующего F1-LcrV, может вызывать полную защиту от летальной легочной инфекции Y. pestis у мышей.

Исследователи из Национального центра здоровья дикой природы Геологической службы США разработали вакцину против сильватической чумы (SPV), состоящую из вируса оспы енотов (RCN), экспрессирующего антигены как F1, так и усеченного белка V (V307), разработанную в качестве вакцины-приманки для защиты луговых собачек. ( Cynomys spp .). 72,73 Луговые собачки очень восприимчивы к Y. pestis и, как таковые, являются потенциальными источниками передачи чумы людям. 74 Совсем недавно полевые испытания показали, что употребление приманок с SPV может защитить луговых собачек от чумы, 75,76 , что предлагает дополнительный подход к контролю передачи чумы в эпидемических зонах.

Везикулы наружной мембраны (OMV) - это везикулы наноразмеров (20–200 нм), выделяемые разнообразным спектром грамотрицательных бактерий и обогащенные белком, полисахаридом и липидными компонентами, включая множество сильнодействующих иммуногенов. 77 Сохраняя состав антигенной поверхности патогена, OMV вызывают врожденный иммунный ответ, а также запускают адаптивный иммунный ответ. 78 Поскольку лицензированная вакцина OMV против Neisseria meningitides оказалась безопасной и защитной для людей, 79 OMV в качестве разработки вакцины в последнее время привлекли больше внимания. OMV представляют собой экономически выгодную платформу для вакцины из-за их относительно недорогого приготовления и высокой стабильности.Более того, OMV включают в себя широкий спектр иммуногенов, обеспечивая теоретические преимущества одновременного прайминга иммунитета против многих антигенов и тем самым снижая вероятность обхода антигена. На семинаре ВОЗ по вакцине против чумы в 2018 г. одна исследовательская группа намеревалась использовать Bacteroides OMV для доставки антигена Y. pestis LcrV в качестве нового кандидата на вакцину. По предварительным данным, нечеловеческие приматы (NHP), иммунизированные интраназально LcrV-содержащими OMV, вызвали значительный ответ IgG против LcrV в сыворотке и ответ IgA против LcrV в слюнных железах и бронхоальвеолярной жидкости (BAL). 80

Моноклональные антитела в качестве терапевтических вакцин

LcrV- или F1-специфические гуморальные иммунные ответы сами по себе могут быть эффективными для защиты против Y. pestis . 81,82 Предыдущие исследования показали, что моноклональные антитела (mAb) против LcrV или F1 могут пассивно защищать мышей от заражения чумой. 83–85 Интратрахеальная доставка аэрозольных LcrV-специфических и F1-специфичных моноклональных антител (MAbs 7.3 и F1-04-A-G1) защищала мышей в модели легочной чумы. 86 Группа Димитрова идентифицировала одно F1-специфическое человеческое mAb (m252) и два LcrV-специфических человеческих mAb (m253, m254) и продемонстрировала, что m252 обеспечивает лучшую защиту мышей от подкожных инъекций. заражение ∼25-40 LD 50 из Y. pestis CO92, чем двумя другими mAb. 87 Недавно Liu et al. идентифицировали четыре mAb против F1. Три из mAb (F5C10, F6E5 и F2H5) обеспечивали разные уровни защиты у мышей, которым подкожно заражали 600 КОЕ Y . pestis 141 штамм. Среди прочего, F2H5 обеспечивал полную защиту у мышей Balb / c, которым подкожно заражали Y . pestis 141 штамм. 88 В совокупности было бы возможно, что mAb, специфичные к F1 или LcrV, можно было бы использовать в качестве быстродействующего постэкспозиционного лечения людей против инфекции Y. pestis .

Эффективность и безопасность вакцины против чумы. Где отсечка?

Полвека назад США разработали и одобрили убитые формалином целые клетки Y.pestis (USP), которая использовалась для вакцинации военных во время войны во Вьетнаме. 89,90 Эта вакцина обеспечивала эффективную защиту от бубонной чумы, но вакцина была в высшей степени реактогенной и не обеспечивала долговременной защиты и какой-либо защиты от легочной чумы, 33,89,91,92 , что ограничивало ее применение против оружейной чумы. легочная чума. RF1-V и RYpVax безопасны и прошли фазы I и II клинических испытаний, 27,36 , но результаты этих испытаний фазы II еще не доступны.В 2017 году FDA присвоило чумной вакцине rF1-V статус орфанных препаратов (https://globalbiodefense.com/2017/03/10/fda-grants-orphan-drug-designation-plague-vaccine/), которая предлагается для маркетинг в 2020 году, который обеспечит эффективную профилактику для лиц с высоким риском контакта с вирулентным вирусом Y. pestis . Однако опасения по поводу неэффективности возникают из-за наличия F1-отрицательных штаммов в естественных резервуарах, которые вызывают смертельные заболевания у мышей и африканских зеленых обезьян. 93,94 Δ caf1 Y.pestis CO92 был не только полностью вирулентен для мышей при заражении бубонной и легочной чумой, но также превосходил иммунные ответы, полученные от живых ослабленных штаммов или вакцин субъединиц F1. 95,96 Andrews et al. показали, что иммунизация единственным капсульным антигеном F1 обеспечивала значительную защиту от заражения Y. pestis CO92, но не защищала мышей от штамма Y. pestis C12 (штамм F1 -) подкожно. инфекционное заболевание. 97,98 Batra et al.также показали, что вакцинация только рекомбинантным F1 не смогла защитить мышей от заражения штаммом Y. pestis S1 внутрибрюшинным путем. 45 В целом эти результаты снижают надежность антигена F1 как единственной антигенной вакцины, несмотря на существование многих исследований, которые продемонстрировали иммунизацию только антигеном F1, 97,99 перенос сыворотки против F1, 100 или Одна доза F1 в составе микрочастиц поли (лактид-гликолид) (PLG) 101,102 в значительной степени обеспечивала защиту от F1 + Y.pestis вызов.

Кроме того, наличие полиморфизмов lcrV в подвиде Y. pestis 103 может изменить защитную эффективность вакцин, состоящих только из LcrV и F1, хотя эти вариации в LcrV не повлияли на летальность этих вакцин. штаммы у мышей и их естественных хозяев. Принимая во внимание эту пониженную эффективность, Miller et al. исследовали влияние полиморфизмов гена lcrV у Y. enterocolitica на защитный иммунитет против чумы.Их результаты показали, что поликлональные или моноклональные антитела, индуцированные против LcrV Y. pestis KIM D27, были неспособны блокировать инъекцию типа III Y. pestis , экспрессирующего LcrV ({"тип": "энтрез-нуклеотид", "attrs" : {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703) из штамма Y. enterocolitica O: 9 {"type": "entrez-нуклеотид", "attrs": {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703 или LcrV (WA-314) из штамма O: 8 WA-314. К счастью, результаты показали, что эти штаммы не смогли избежать LcrV-опосредованного защитного иммунитета против чумы в модели внутривенного заражения. 104 Таким образом, была протестирована комбинация нескольких антигенов для предотвращения этого риска. 68,70,105 Исследования показали, что эффективность вакцины может различаться при измерении защиты от бубонной или легочной чумы. Скошенные по Th2 и Th27 иммунные ответы от вакцин обеспечивают лучшую защиту от легочной инфекции Y. pestis , чем ответы со смещением по Th3 от субъединичной вакцины. 106–111 Следовательно, составы вакцин, в которых используются различные адъюванты, искажающие Th2 и Th27, такие как MPLA 112 или CAF01 50,113 , потенциально могут обеспечить более высокую защиту.

Живые аттенуированные вакцины Y. pestis серии EV, произведенные в 1920-х годах, были введены миллионам людей на Мадагаскаре, Индонезии, Вьетнаме и Советском Союзе. 114,115 Первичная однократная вакцинация живой вакциной EV NIIEG была способна вызвать иммунный ответ против бубонной и, в некоторой степени, легочной чумы, который длился один год. 25,116 Теоретически серия живых вакцин EV намного лучше, чем убитая вакцина. Однако живые вакцины были в некоторой степени патогенными для нечеловеческих приматов и реактогенностью для людей, 91,117–119 сохраняли вирулентность при интраназальном введении (т.е.п.) и внутривенно (в / в) 107,118,120 или лицам с гемохроматозом. 121 Отсутствие прозрачных данных о защите и безопасности в предыдущей крупномасштабной иммунизации людей, а также отсутствие генетической однородности вакцинного штамма из-за множества пассажей, 118 помешали вакцинам серии EV получить всемирное признание, особенно в США и Европе. 89 По мере того, как продолжаются исследования по созданию живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis со специфически определенными мутациями, достигается достижение цели баланса безопасности с защитной эффективностью.Более того, рациональное изменение живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis для индукции как гуморальных, так и клеточно-опосредованных иммунных ответов на несколько антигенов Y. pestis теоретически обеспечит более сильную защиту, чем вакцины, основанные на комбинации нескольких антигенов. .

Недавно ВОЗ на семинаре ВОЗ по чумной вакцине в 2018 г. разработала концепцию профиля целевого продукта противочумной вакцины. 80 На этой карте в разработке находится не менее 17 кандидатов против чумной вакцины, включая субъединицу (F1 / V). на основе адъюванта), на основе бактериальных векторов (например,g., OMV-доставлен, Salmonella -экспрессирован), на основе вирусного вектора (например, на основе Ad5, на основе Чада), на основе бактериофага T4 E. coli и на основе живого аттенуированного (например, Y. pseudotuberculosis или Y. pestis ) вакцины, экспрессирующие один или несколько первичных антигенов Y. pestis (например, антиген капсульного белка F1, антиген LcrV, антиген YscF и / или пестицинкоагулаза), которые были протестированы. в различных моделях животных. Два из этих кандидатов завершили клинические испытания фазы 2 и продвигаются к лицензированию FDA, а несколько кандидатов планируют начать клинические испытания в 2019 году.

Требования и соображения ТПП ВОЗ 80 для профилактической вакцины против чумы включают в себя выявление длительного иммунитета и возможное применение у населения, проживающего в эндемичных районах, или медицинских работников, участвующих в расследовании или надзоре вспышки чумы. Требования и соображения в отношении терапевтической вакцины включают в себя выработку быстрого защитного иммунитета после первой дозы в узком окне и защиту людей в зонах вспышки для блокирования цепочек передачи.Механизмы защитного иммунитета сложны и различаются в зависимости от дизайна вакцины и пути введения, в дополнение к вариациям иммунного ответа, вызванного внутренними свойствами различных вакцин-кандидатов. Многие недавние исследования продемонстрировали, что гетерологичная иммунизация с первичной повторной иммунизацией потенциально может быть более иммуногенной, чем гомологичная иммунизация с первичной повторной вакцинацией. 70,122–125 Таким образом, комбинации различных форм вакцины с использованием стратегии гетерологичного праймера-бустера, такой как субъединичная вакцина с живой аттенуированной вакциной Y.pestis или вакцина против чумы с живым вектором, могут преодолеть существующие ограничения противочумных вакцин и эффективно предотвратить потенциальную вспышку чумы.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Ясмин Карма за редактирование языка. Эта работа была поддержана грантами AI125623 Национального института здоровья WS и стартовым фондом Медицинского колледжа Олбани.

Вклад авторов

Рукопись написана Вэй Сун и Амитом К. Сингхом. Каждый автор внес свой вклад, просмотрел и одобрил эту рукопись.

Примечания

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Ссылки

2. Stenseth, N.C. et al. Чума: прошлое, настоящее и будущее. PLoS Med. 5 , e3 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 3. Гейдж К.Л., Косой М.Ю. Естественная история чумы: перспективы более чем столетних исследований.Анну. Преподобный Энтомол. 2005. 50: 505–528. DOI: 10.1146 / annurev.ento.50.071803.130337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Медовуха PS. Чума на Мадагаскаре - трагическая возможность улучшить здоровье населения. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 106–108. DOI: 10.1056 / NEJMp1713881. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Цузуки С. и др. Динамика эпидемии легочной чумы на Мадагаскаре с августа по октябрь 2017 г. Eur. Surveill. 2017; 22: 17–00710. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2017.22.46.17-00710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Галиманд М. и др. Множественная лекарственная устойчивость у Yersinia pestis , опосредованная переносимой плазмидой. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 677–680. DOI: 10.1056 / NEJM1997071004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Guiyoule A, et al. Переносимая плазмида-опосредованная устойчивость к стрептомицину в клиническом изоляте Yersinia pestis . Emerg. Заразить. Дис. 2001; 7: 43–48. DOI: 10.3201 / eid0701.010106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Хиннебуш Б.Дж., Россо М.Л., Шван Т.Г., Карниэль Э.Высокочастотный конъюгативный перенос генов устойчивости к антибиотикам к Yersinia pestis в средней кишке блох. Мол. Microbiol. 2002. 46: 349–354. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.2002.03159.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кифер Д. и др. Фенотипическая характеристика монгольских штаммов Yersinia pestis . Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; 12: 183–188. DOI: 10.1089 / vbz.2011.0748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Раднедж Л., Агрон П.Г., Уоршем П.Л., Андерсен Г.Л. Пластичность генома Yersinia pestis .Микробиология. 2002; 148: 1687–1698. DOI: 10.1099 / 00221287-148-6-1687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макки Т.К. и др. Новые и вновь появляющиеся забытые тропические болезни: обзор ключевых характеристик, факторов риска, а также политической и инновационной среды. Clin. Microbiol. Ред. 2014; 27: 949–979. DOI: 10.1128 / CMR.00045-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Буар Н.А., Ридель ВАА, Пэрриш Н.М., Ридель С. Уроки, извлеченные из исторических эпидемий чумы: актуальность древней болезни в наше время.J. Anc. Дис. Пред. Рем. 2014; 2: 114. DOI: 10.4172 / 2329-8731.1000114. [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эйзен Р.Дж. и др. Ранняя фаза передачи Yersinia pestis незаблокированными блохами как механизм, объясняющий быстро распространяющиеся эпизоотии чумы. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2006; 103: 15380–15385. DOI: 10.1073 / pnas.0606831103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Ойстон ПК, Уильямсон ЭД. Профилактика и терапия чумы. Эксперт. Rev. Anti-Infective. 2013; 11: 817–829.DOI: 10.1586 / 14787210.2013.814432. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ван Х, Чжан Х, Чжоу Д., Ян Р. Живые аттенуированные вакцины Yersinia pesti s. Эксперт. Rev. Vaccin. 2013; 12: 677–686. DOI: 10.1586 / erv.13.42. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Федорова В.А., Корбель MJ. Перспективы новых вакцин против чумы. Эксперт Rev. Vaccine. 2009; 8: 1721–1738. DOI: 10.1586 / erv.09.129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Альварес М.Л., Кардино Г.А. Профилактика бубонной и легочной чумы с помощью вакцин растительного происхождения.Biotechnol. Adv. 2010. 28: 184–196. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2009.11.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Quenee LE, Schneewind O. Вакцины против чумы и молекулярные основы иммунитета против Yersinia pestis . Гм. Вакцина. 2009; 5: 817–823. DOI: 10.4161 / hv.9866. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Корнелиус К., Квени Л., Андерсон Д., Шнеуинд О. Защитный иммунитет против чумы. Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 415–424. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_38. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Калхун Л.Н., Квон Ю.М. Вакцины против чумы на основе Salmonella от биотерроризма. J. Microbiol. Иммунол. Заразить. 2006; 39: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 33. Titball RW, Уильямсон ED. Вакцины против Yersinia pestis (чума). Эксперт. Opin. Биол. Ther. 2004; 4: 965–973. DOI: 10.1517 / 14712598.4.6.965. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Quenee LE, Ciletti NA, Elli D, Hermanas TM, Schneewind O. Профилактика легочной чумы у мышей, крыс, морских свинок и нечеловеческих приматов с помощью вакцин клинической степени rV10, rV10-2 или F1-V.Вакцина. 2011; 29: 6572–6583. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.06.119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Джонс С.М., Гриффин К.Ф., Ходжсон И., Уильямсон Э.Д. Защитная эффективность полностью рекомбинантной вакцины против чумы у морских свинок. Вакцина. 2003. 21: 3912–3918. DOI: 10.1016 / S0264-410X (03) 00379-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Уильямсон ЭД и др. Иммунный ответ человека на вакцину против чумы, содержащую рекомбинантные антигены F1 и V. Заразить. Иммун. 2005. 73: 3598–3608. DOI: 10.1128 / IAI.73.6.3598-3608.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Накадзима Р., Мотин В.Л., Брубейкер Р.Р. Подавление цитокинов у мышей пептидом слияния протеина A-V с антигеном и восстановление синтеза путем активной иммунизации. Заразить. Иммун. 1995; 63: 3021–3029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Хит Д.Г. и др. Защита от экспериментальной бубонной и легочной чумы с помощью рекомбинантной капсульной вакцины слитого белка с антигеном F1-V. Вакцина. 1998. 16: 1131–1137. DOI: 10.1016 / S0264-410X (98) 80110-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Башоу Дж. И др. Разработка in vitro коррелятных тестов иммунитета к инфекции Yersinia pestis . Clin. Вакцина Иммунол. 2007. 14: 605–616. DOI: 10.1128 / CVI.00398-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хуанг К., Ричмонд Дж.Ф.Л., Сузу К., Эйзен Х.Н., Янг Р. Выделение цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo слитыми белками микобактериального белка теплового шока 70 отображается на дискретный домен и не зависит от CD4 (+) Т-клеток.J. Exp. Med. 2000; 191: 403–408. DOI: 10.1084 / jem.191.2.403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Флаэрти К.М., ДеЛука-Флаэрти С., Маккей Д.Б. Трехмерная структура фрагмента АТФазы родственного белка теплового шока 70K. Природа. 1990; 346: 623–628. DOI: 10.1038 / 346623a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Verma SK, Batra L, Tuteja U. A Рекомбинантный трехвалентный гибридный белок F1-LcrV-HSP70 (II) усиливает гуморальный и клеточный иммунные ответы и обеспечивает полную защиту от Yersinia pestis .Фронт. Microbiol. 2016; 7: 1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Batra L, et al. Домен II HSP70 из Mycobacterium tuberculosis модулирует иммунный ответ и защитный потенциал антигенов F1 и LcrV Yersinia pestis на мышиной модели. PLoS Negl. Троп. Дис. 2014; 8: e3322. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0003322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Грегг К.А. и др. Миметик TLR4 на основе липида A является эффективным адъювантом вакцины субъединицы rF-V1 Yersinia pestis в модели заражения на мышах.Вакцина. 2018; 36: 4023–4031. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.05.101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Frey SE, et al. Испытание фазы I повышения безопасности и иммуногенности вакцины против чумы, Flagellin / F1 / V, на здоровых взрослых добровольцах (DMID 08-0066). 2017; 35: 6759–6765. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2017.09.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Тао П. и др. Бивалентная вакцина против чумы сибирской язвы, которая может защитить от двух возбудителей биотеррора 1-го уровня: Bacillus anthracis и Yersinia pestis .Фронт. Иммунол. 2017; 8: 687. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Мур Б.Д. и др. Двухмаршрутная вакцинация от чумы с приложениями для экстренного использования. Вакцина. 2018; 36: 5210–5217. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.06.039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Лю Л. и др. Исследование безопасности и иммуногенности новой субъединичной вакцины против чумы у яванских макак. J. Appl. Toxicol. 2018; 38: 408–417. DOI: 10.1002 / jat.3550. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.Ху Дж и др. Однолетняя иммуногенность и безопасность субъединичной вакцины против чумы у здоровых взрослых китайцев: расширенное открытое исследование. Гм. Вакцина Immunother. 2018; 41: 2701–2705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Тидхар А. и др. Липопротеин NlpD представляет собой новый фактор вирулентности Yersinia pestis , необходимый для развития чумы. PLoS ONE. 2009; 4: e7023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Fitts EC, et al.Новые взгляды на передачу сигналов аутоиндуктора-2 как регулятора вирулентности на мышиной модели легочной чумы. мСфера. 2016; 1: e00342–16. DOI: 10.1128 / mSphere.00342-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Тинер Б.Л. и др. Иммунизация двух видов грызунов новыми живыми аттенуированными мутантами Yersinia pestis CO92 индуцирует длительный защитный гуморальный и клеточный иммунитет против легочной чумы. NPJ Vaccine. 2016; 1: 16020. DOI: 10.1038 / npjvaccines.2016.20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57.Андерссон Дж. А. и др. Идентификация новых факторов вирулентности и кандидатов в вакцины против Yersinia pestis . Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 448. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Зауберман А. и др. Питательный иммунитет хозяина к железу, индуцированный живым вакцинным штаммом Yersinia pestis , связан с немедленной защитой от чумы. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 277. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Quintin J, et al. Candida albicans обеспечивает защиту от повторного заражения за счет функционального перепрограммирования моноцитов. Клеточный микроб-хозяин. 2012; 12: 223–232. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.06.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Бартон Э.С. и др. Латентный период вируса герпеса обеспечивает симбиотическую защиту от бактериальной инфекции. Природа. 2007. 447: 326–329. DOI: 10,1038 / природа05762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Кауфманн Э. и др. БЦЖ обучает гемопоэтические стволовые клетки создавать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза.Клетка. 2018; 172: 176–190. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.12.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Achtman M, et al. Yersinia pestis , вызывающая чуму, представляет собой недавно появившийся клон Yersinia pseudotuberculosis . Proc. Natl Acad. Sci. США. 1999; 96: 14043–14048. DOI: 10.1073 / pnas.96.24.14043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Цепь PS и др. Понимание эволюции Yersinia pestis посредством полногеномного сравнения с Yersinia pseudotuberculosis .Proc. Natl Acad. Sci. США. 2004. 101: 13826–13831. DOI: 10.1073 / pnas.0404012101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Сан В., Санапала С., Рахав Х., Кертисс Р. Пероральное введение рекомбинантного аттенуированного штамма Yersinia pseudotuberculosis вызывает защитный иммунитет против чумы. Вакцина. 2015; 33: 6727–6735. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Demeure CE, Derbise A, Carniel E. Оральная вакцинация против чумы с использованием Yersinia pseudotuberculosis .Chem. Биол. Взаимодействовать. 2017; 267: 89–95. DOI: 10.1016 / j.cbi.2016.03.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Sun W и др. LcrV, доставленный через систему секреции типа III живой аттенуированной Yersinia pseudotuberculosis , повышает иммуногенность против легочной чумы. Заразить. Иммун. 2014; 82: 4390–4404. DOI: 10.1128 / IAI.02173-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Санапала С., Рахав Х., Патель Х., Сан В., Кертисс Р. Множественные антигены Yersinia pestis , доставленные живыми рекомбинантными аттенуированными штаммами вакцины Salmonella , вызывают защитный иммунитет против чумы.Вакцина. 2016; 34: 2410–2416. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.03.094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Цзя Кью и др. Вакцина с одной векторной платформой защищает от смертельной респираторной инфекции с помощью отобранных агентов уровня 1 сибирской язвы, чумы и туляремии. Sci. Отчет 2018; 8: 7009. DOI: 10.1038 / s41598-018-24581-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Sha J и др. Трехвалентная вакцина на основе аденовируса человека типа 5 с дефектом репликации обеспечивает полную защиту от чумы у мышей и нечеловеческих приматов.Clin. Вакцина Иммунол. 2016; 23: 586–600. DOI: 10.1128 / CVI.00150-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Арнабольди PM и др. Интраназальная доставка белковой субъединичной вакцины с использованием платформы вируса табачной мозаики защищает от легочной чумы. Вакцина. 2016; 34: 5768–5776. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.09.063. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Rocke TE и др. Потребление приманок, содержащих вакцины против чумы на основе оспы енотов, защищает чернохвостых луговых собачек ( Cynomys ludovicianus ) Vector Borne.Zoonotic Dis. 2010; 10: 53–58. DOI: 10.1089 / vbz.2009.0050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Рок Т.Э., Кингстад-Бакке Б., Берлиер В., Осорио Дж. Э. Вакцина. 2014. Рекомбинантная вакцина против поксвируса енота, экспрессирующая как Yersinia pesti s F1, так и усеченный антиген V, защищает животных от смертельной чумы; С. 772–784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Abbott RC, Osorio JE, Bunck CM, Rocke TE. Вакцина от сильватической чумы: новый инструмент для сохранения исчезающих и исчезающих видов? Экологическое здоровье.2012; 9: 243–250. DOI: 10.1007 / s10393-012-0783-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Rocke TE и др. Вакцина против сильватической чумы частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp .) В полевых испытаниях. Экологическое здоровье. 2017; 14: 438–450. DOI: 10.1007 / s10393-017-1253-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Tripp DW, Rocke TE, Runge JP, Abbott RC, Miller MW. Обработка норы пылью или оральная вакцинация предотвращает коллапс колонии луговых собачек, связанный с чумой. Экологическое здоровье. 2017; 14: 451–462. DOI: 10.1007 / s10393-017-1236-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Кулп А., Куэн М.Дж. Биологические функции и биогенез секретируемых бактериальных везикул наружной мембраны. Анну. Rev. Microbiol. 2010. 64: 163–184. DOI: 10.1146 / annurev.micro.0.073413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Эллис TN, Куен MJ. Вирулентность и иммуномодулирующая роль везикул наружной мембраны бактерий. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 2010; 74: 81–94. DOI: 10.1128 / MMBR.00031-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Holst J, et al. Свойства и клиническая эффективность вакцин, содержащих везикулы наружной мембраны Neisseria meningitidis . Вакцина. 2009; 27: B3 – B12. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.04.071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Семинар У. Х. О.. Испытания эффективности вакцин против чумы: конечные точки, дизайн испытаний, выбор места проведения. (2018).

81. Anderson GW, et al. Краткосрочная и долгосрочная эффективность однократных субъединичных вакцин против Yersinia pestis у мышей. Являюсь. Дж.Троп. Med. Hyg. 1998. 58: 793–799. DOI: 10.4269 / ajtmh.1998.58.793. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Уильямсон ЭД и др. Титр IgG1 к антигенам F1 и V коррелирует с защитой от чумы на мышиной модели. Clin. Exp. Иммунол. 1999; 116: 107–114. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.1999.00859.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Андерсон GW и др. Защита мышей от фатальной бубонной и легочной чумы путем пассивной иммунизации моноклональными антителами против белка F1 Yersinia pestis .Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1997. 56: 471–473. DOI: 10.4269 / ajtmh.1997.56.471. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Хилл Дж., Лири С.Е., Гриффин К.Ф., Уильямсон Э.Д., Титболл Р.В. Области антигена Yersinia pestis V, которые способствуют защите от чумы, идентифицированы пассивной и активной иммунизацией. Заразить. Иммун. 1997; 65: 4476–4482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Hill J, et al. Синергетическая защита мышей от чумы с помощью моноклональных антител, специфичных к антигенам F1 и V Yersinia pestis .Заразить. Иммун. 2003. 71: 2234–2238. DOI: 10.1128 / IAI.71.4.2234-2238.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hill J, et al. Введение антител в легкие защищает мышей от легочной чумы. Заразить. Иммун. 2006. 74: 3068–3070. DOI: 10.1128 / IAI.74.5.3068-3070.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Сяо X и др. Человеческие моноклональные антитела против чумы защищают мышей от Yersinia pestis в модели бубонной чумы. PLoS ONE. 2010; 5: e13047.DOI: 10.1371 / journal.pone.0013047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Лю В.К. и др. Идентификация и характеристика нейтрализующего моноклонального антитела, обеспечивающего полную защиту от Yersinia pestis . PLoS ONE. 2017; 12: e0177012. DOI: 10.1371 / journal.pone.0177012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кавано Д.К. и др. Иммунизация против чумы. V. Косвенные доказательства эффективности вакцины против чумы. J. Infect. Дис. 1974; 129: S37 – S40.DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S37. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Мейер К.Ф., Кавано, округ Колумбия, Бартеллони П.Дж., Маршалл Д.Д., мл. Иммунизация против чумы. I. Прошлые и настоящие тенденции. J. Infect. Дис. 1974; 129: S13 – S18. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Коэн Р.Дж., Стокард Дж.Л. Легочная чума у ​​нелеченного человека, вакцинированного против чумы. ДЖАМА. 1967. 202: 365–366. DOI: 10.1001 / jama.1967.03130170165036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Мека-Меченко ТВ.F1-отрицательный природный штамм Y. pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2003. 529: 379–381. DOI: 10.1007 / 0-306-48416-1_76. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Дэвис К.Дж. и др. Патология экспериментальной легочной чумы, вызванной фракцией 1-положительной и фракцией 1-отрицательной Yersinia pestis у африканских зеленых мартышек ( Cercopithecus aethiops ) Arch. Патол. Лаборатория. Med. 1996. 120: 156–163. [PubMed] [Google Scholar] 95. Кени, Л. Э., Корнелиус, К. А., Силетти, Н. А., Элли, Д.& Schneewind, O. Yersinia pestis caf1 вариантов и пределы защиты вакцины против чумы. Заражение. Иммун . 76 , 2025–2036 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 96. Корнелиус CA, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Yersinia pestis IS1541 транспозиция обеспечивает побег от иммунитета к чуме. Заразить. Иммун. 2009; 77: 1807–1816. DOI: 10.1128 / IAI.01162-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Эндрюс Г.П., Хит Д.Г., Андерсон Г.В., младший, Велкос С.Л., Фридлендер А.М.Очистка капсульного антигена (F1) фракции 1 из Yersinia pestis CO92 и из рекомбинантного штамма Escherichia coli и эффективность против заражения летальной чумой. Заразить. Иммун. 1996; 64: 2180–2187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Эндрюс Г.П. и др. Защитная эффективность рекомбинантных внешних белков Yersinia против бубонной чумы, вызванной инкапсулированным и неинкапсулированным Yersinia pestis . Заразить. Иммун. 1999; 67: 1533–1537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99.Симпсон В.Дж., Томас Р.Э., Шван Т.Г. Рекомбинантный капсульный антиген (фракция 1) из Yersinia pestis индуцирует защитный ответ антител у мышей BALB / c. Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1990; 43: 389–396. DOI: 10.4269 / ajtmh.1990.43.389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мейер К.Ф., Хайтауэр Дж. А., МакКрамб ФР. Иммунизация против чумы. VI. Вакцинация антигеном фракции I Yersinia pestis . J. Infect. Дис. 1974; 129: S41 – S45. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S41. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Реддин К.М. и др. Сравнение иммунологических и защитных ответов, вызванных микрокапсулированными препаратами антигена F1 из Yersinia pestis . Вакцина. 1998. 16: 761–767. DOI: 10.1016 / S0264-410X (97) 00305-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Хуан СС, Ли И. Х., Хун П. Д., М. К. Йе. Разработка вакцины против чумы Yersinia pestis F1 антиген-нагруженных микросфер. Int. J. Nanomed. 2014; 9: 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Анисимов А.П. и др.Аминокислота и структурная изменчивость белка Yersinia pestis LcrV. Заразить. Genet. Evol. 2010. 10: 137–145. DOI: 10.1016 / j.meegid.2009.10.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Миллер NC, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Полиморфизмы в гене lcrV Yersinia enterocolitica и их влияние на защитный иммунитет против чумы. Заразить. Иммун. 2012; 80: 1572–1582. DOI: 10.1128 / IAI.05637-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105.Тао П. и др. Мутантные иммуногены F1-V из Yersinia pestis в виде наночастиц бактериофага Т4 представляют собой противочумные вакцины нового поколения. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003495. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Lin JS, Kummer LW, Szaba FM, Smiley ST. IL-17 способствует клеточной защите от легочной инфекции Yersinia pestis . J. Immunol. 2011; 186: 1675–1684. DOI: 10.4049 / jimmunol.1003303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.Смайлик ST. Клеточно-опосредованная защита против инфекции Yersinia pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 376–386. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Comer JE, et al. Транскриптомный и врожденный иммунные ответы на Yersinia pestis в лимфатическом узле во время бубонной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 5086–5098. DOI: 10.1128 / IAI.00256-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Dinc G, Pennington JM, Yolcu ES, Lawrenz MB, Shirwan H.Повышение клеточной эффективности Th2 ведущей вакцины субъединицы rF1-V Yersinia pestis с использованием SA-4-1BBL в качестве нового адъюванта. Вакцина. 2014; 32: 5035–5040. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.07.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Би YJ и др. IL-17A, продуцируемый нейтрофилами, защищает от легочной чумы посредством управления программированием макрофагов, активируемых IFN-гамма. J. Immunol. 2014; 192: 704–713. DOI: 10.4049 / jimmunol.1301687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Демер, К.in Yersinia: Systems Biology and Control (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 123–142 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

115. Уильямсон, Э. Д. и Ойстон, П. С. Ф. в Йерсиния: Системная биология и контроль . (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 143–168 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

116. Салтыкова Р.А., Файбич М.М. Опыт 30-летнего изучения стабильности свойств вакцинного штамма чумы EV в СССР.Ж. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 1975; 6: 3–8. [PubMed] [Google Scholar] 117. Рассел П. и др. Сравнение вакцины против чумы, вакцины USP и вакцины EV76 против Yersinia pestis на мышиной модели. Вакцина. 1995; 13: 1551–1556. DOI: 10.1016 / 0264-410X (95) 00090-N. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Мейер К.Ф., Смит Г., Фостер Л., Брукман М., Сунг М. Живая, аттенуированная вакцина Yersinia pestis : вирулентная для нечеловеческих приматов, безвредная для морских свинок. J. Infect.Дис. 1974; 129: S85 – S120. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S85. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Халлетт А.Ф., Исааксон М., Мейер К.Ф. Патогенность и иммуногенная эффективность живой аттенуированной вакцины против бляшек у верветок. Заразить. Иммун. 1973; 8: 876–881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Une T, Brubaker RR. Сравнение in vivo авирулентных фенотипов Vwa- и Pgm- или Pstr иерсиний. Заразить. Иммун. 1984. 43: 895–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 121. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC Смертельная лабораторная инфекция, вызванная аттенуированным штаммом Yersinia pestis - Чикаго, Иллинойс, 2009 г.Morb. Смертный. Недельный отчет 2011; 60: 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 122. Hu SL, et al. Защита макак от инфекции SIV субъединичными вакцинами гликопротеина оболочки SIV gp160. Наука. 1992; 255: 456–459. DOI: 10.1126 / science.1531159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Коттингем М.Г. и др. Различные уровни иммуногенности двух штаммов вируса оспы птиц в качестве рекомбинантных вакцинных векторов, вызывающих Т-клеточные ответы в стратегиях гетерологичной первичной бустерной вакцинации. Clin. Вакцина Иммунол.2006; 13: 747–757. DOI: 10.1128 / CVI.00088-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Vordermeier HM, et al. Клеточные иммунные ответы, индуцированные у крупного рогатого скота гетерологичной первичной буст-вакцинацией с использованием рекомбинантных вирусов и бациллы Кальметта-Герена. Иммунология. 2004; 112: 461–470. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2004.01903.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Derbise A, et al. Полная защита от легочной и бубонной чумы после однократной пероральной вакцинации.PLoS Negl. Троп. Дис. 2015; 9: e0004162. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Lathem WW и др. Прогрессирование первичной легочной чумы: модель инфекции, патологии и транскрипционной активности бактерий на мышах. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2005; 102: 17786–17791. DOI: 10.1073 / pnas.0506840102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Agar SL, et al. Характеристика модели чумы на мышах после аэрозолизации Yersinia pestis CO92.Микробиология. 2008; 154: 1939–1948. DOI: 10.1099 / mic.0.2008 / 017335-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Окан Н.А. и др. smpB - ssrA мутант Yersinia pestis функционирует как живая аттенуированная вакцина для защиты мышей от инфекции легочной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 1284–1293. DOI: 10.1128 / IAI.00976-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Вакцина против чумы: последние достижения и перспективы

вакцины NPJ. 2019; 4: 11.

и

Wei Sun

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208, США

Амит К. Сингх

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани NY 12208 США

Департамент иммунологии и микробных заболеваний, Медицинский колледж Олбани, Олбани, штат Нью-Йорк 12208 США

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 23.07.2018 г .; Принят в печать 19 декабря 2018 г.

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии, что вы надлежащим образом укажете автора (авторов) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала.Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Три великих пандемии чумы, приведшие к гибели почти 200 миллионов человек в истории человечества и использовавшиеся в качестве агента биологической войны, сделали Yersinia pestis одним из самых опасных патогенов человека.В конце 2017 года на Мадагаскаре разразилась крупная вспышка чумы, которая привлекла широкое внимание и вызвала панику в регионе. Превращение местных вспышек в пандемию является проблемой Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в эндемичных по чуме регионах. До сих пор нет лицензированной вакцины против чумы. Профилактическая вакцинация против этого заболевания, безусловно, является основным выбором для его долгосрочной профилактики. В этом обзоре мы суммируем последние достижения в области исследований и разработок вакцин против чумы.

Введение

Чума вызывается факультативным внутриклеточным грамотрицательным бактериальным патогеном, Yersinia pestis . Известность чумы как одного из древнейших и наиболее печально известных инфекционных заболеваний обусловлена ​​примерно 200 миллионами смертей, которые были зафиксированы на протяжении всей документированной истории человечества, а также обширными разрушениями, нанесенными обществам, которые впоследствии повлияли на прогресс человеческой цивилизации. 1,2 В настоящее время чума менее активна, чем другие известные инфекционные заболевания, например.g., СПИД, малярия, грипп, туберкулез, лихорадка денге и некоторые устойчивые к антибиотикам супербактерии (http://www.who.int/news-room/fact-sheets). Однако его роль как серьезной проблемы общественного здравоохранения не следует относить к древности. Сохраняющиеся опасения по поводу будущих вспышек оправданы, поскольку чума сохраняется среди грызунов-хозяев, значительно расширила свой географический ареал, остается эндемичной для многих регионов по всему миру и является причиной нескольких тысяч ежегодных случаев заболевания людей во всем мире. 3 В 2015 году в США было зарегистрировано 15 случаев заболевания людей чумой, в результате которых погибло 4 человека. имели место подозрения на чуму (~ 70% - легочная форма), в том числе 202 смертельных случая (летальность 8.6%), 5–7 разжигание региональной паники. Кроме того, растет беспокойство по поводу множественной устойчивости к антибиотикам Y. pestis 8–12 из-за внутренней генетической пластичности бактерий. 13,14 Таким образом, чума признана во всем мире повторно возникающей болезнью. 15–17

Кроме того, Y. pestis преднамеренно использовалось в качестве биологического оружия, явно зарегистрированного в истории человечества, 5,6 и считается одним из наиболее вероятных биологических агентов. 7,8 Во время «холодной войны» Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) признали аэрозольный препарат Y. pestis мощным биологическим оружием и классифицировали бактерии как отобранный агент первого уровня. 18 В природе, после укуса инфицированной блохи, млекопитающее-хозяин обычно проявляет инфекцию в бубонной форме и может развить септическую или вторичную легочную инфекцию, если своевременно не лечить. Прямое вдыхание аэрозольной формы Y. pestis может привести к чрезвычайно смертельной форме первичной легочной чумы. 1 Короткий инкубационный период (1-3 дня) легочной чумы позволяет быстро прогрессировать с высокой летальностью, и исторически жертвы часто становятся источниками вторичных инфекций по мере распространения болезни среди населения. 1,4

В качестве меры противодействия вышеуказанным сценариям необходимо разработать безопасную и эффективную вакцину против чумы. Вакцинация считается эффективной стратегией долгосрочной защиты. Предыдущие обзоры всесторонне обобщили различные виды разработок противочумных вакцин, включая живые рекомбинантные, субъединичные, векторные и другие сформулированные вакцины до 2016 г. (см. Обзоры 19–32 ).Здесь мы обновляем только самые последние достижения в разработке вакцин (перечисленные в таблице) и оцениваем возможные профилактические и терапевтические вакцины против чумы.

Таблица 1

Оценка вакцины против чумы

100% защиты от заражения с 1900 КОЕ Ю.pestis CO92 (~ 8 LD 50 )
Вакцины-кандидаты LD 50 Иммунизация Защитная эффективность Ссылка
Fusion ND Самок мышей BABL / C вакцинировали s.c. с 20 мкг / мышь Полная защита от i.p. заражение 100 LD 50 (10 5 КОЕ) Y. pestis S1 штамм 44
rF-V1 с адъювантом нового лиганда TLR4, BECC438 ND Самки мышей C57BL / 6J, вакцинированные подкожно. с 20 мкг / мышь полная защита от i.p. заражение ∼20 × LD 50 из Y. pestis CO92 Δ мкг / мин 47
Flagellin / F1 / V ND здоровых лиц в возрасте от 8 до 45 лет i.м. впрыск ND 48
F1mutV-PA ND Самки мышей Balb / c и крыс Brown Norway, иммунизированные i.m. маршрут с 50 мкг F1mutV-PA и был усилен один раз на 21 день Полная защита мышей от одновременного заражения 200 LD 50 Y. pestis CO92 (in) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (iv) и c полная защита крыс от одновременных заражений с 400 LD 50 Y.pestis CO92 (внутривенно) и 1 LD 100 летальный токсин B. anthracis (внутривенно) 49
VypVaxDuo ND Мыши BALB / c, иммунизированные в режиме двойного пути дозирования на d. 0, 21 с F1 / Gln + V / His PCMC s.c. и усиленный перорально составом B, полная защита мышей BALB / c от подкожных инъекций. испытание с 2 × 10 4 LD 50 из Y. pestis CO92 50
F + rV (состоит из нативного F1, извлеченного из Y.pestis и рекомбинантный антиген V) ND Cynomolgus macaques и взрослые люди Вызывали устойчивый иммунный ответ до 12 месяцев и показали хороший профиль безопасности как у Cynomolgus, так и у взрослых людей 51, 52
Δ nlpD Y. pestis Kimberley53> 10 7 КОЕ для подкожных и дыхательных путей заражения у самок мышей OF1 подкожно. иммунизация 10 7 КОЕ мутантного штамма Обеспечивает полную защиту от s.c. испытание с 10 5 LD 50 из Y. pestis Kimberley53 и 82% защиты от i.n. контрольная проба с 5500 КОЕ Y. pestis Kimberley53 53
Δ nlpD Y. pestis 231 Δ nlpD Y. microtus I-3455 и Δ nlpD Y. microtus I-2359 Все были живы на мышах. введение мышам BALB / c (100% выжили после инфекции при дозе 102, 103, 105 и 107 КОЕ) и морским свинкам (100% выживаемость при дозе 1.5 × 10 10 КОЕ) п. иммунизация каждым мутантным штаммом Иммунизация мутантом Δ nlpD была произведена в нескольких штаммах Y. pestis (subsp. Y. pestis bv. antiqua, subsp. microtus bv. aitaica) и обеспечила мощный иммунитет против чумы. в модели мыши), но не удалось сделать это в модели морской свинки 54
Y. pestis CO92 Δ rbsA Δ lsrA 80–100% самок мышей Swiss Webster выживают при контрольной дозе 8–50-LD 50 CO , эквивалент WT без даты без даты 55
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail или Δ lpp Δ msbB :: ailL2 в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.п. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость животных 80% 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ ail > 2,5 × 10 6 КОЕ по s.c. инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ все в 0 и 21 день i.п. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1,6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ в с.c. инфекции и> 5 × 10 6 КОЕ КОЕ по i.n. инфицирование самок мышей Swiss Webster i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / дозу) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день На 120 день мышей заражали через i.n. маршрут с дозой 1,2 × 10 4 КОЕ (24 LD 50 ) штамма WT CO92 luc2 , выживаемость всех животных 56
Ю.pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla > 2,5 × 10 6 КОЕ по п / к инфекция крысы Brown Norway i.m. маршрут с двумя дозами (2 × 10 6 КОЕ / доза) Y. pestis CO92 Δ lpp Δ msbB Δ pla в 0 и 21 день i.n. маршрут заражения штаммом WT CO92 luc2 в дозе 2,3 × 10 4 КОЕ (46 LD 50 ) на 43 день для оценки краткосрочной защиты или 1.6 × 10 4 КОЕ (31 LD 50 ) на 91 день для оценки долгосрочной защиты. 100% выживаемость иммунизированных крыс 56
Y. pestis CO92 Δ lpp Δ cyoABCDE , Выживаемость 90% самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 11 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей повторно заражают 50% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 10 LD 50 из Y.pestis CO92 57
Y. pestis CO92 Δ vasK Δ hcp6 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение Выживание 40% самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Ю.pestis CO92 Δ ypo2720-2733 Δ hcp3 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по данным i.n. инфицирование 9 LD 50 из Y. pestis CO92 Выживание мышей, повторное заражение 60% выживаемость самок мышей Swiss Webster по i.n. заражение 8 LD 50 из Y. pestis CO92 57
Y. pestis EV76 и вирулентный Y. pestis Коинфекция KIM53 ND C57BL / 6 мышей Одновременное совместное введение EVIM76 и вирулентной защиты на 91% KIM53 мышей пользователя s.c. провокация 100 КОЕ красителя KIM53 и инъекция EV76 через 5 часов после заражения 100 КОЕ красителя KIM53 могут спасти 34% мышей от выживаемости 58
VTnF1 LD 50 штамма VTnF1 у самок мышей OF1 более 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация 10 8 КОЕ штамма VTnF1 легочная чума с использованием высокой дозы заражения (3300 LD 50 ), вызванной полностью вирулентным вирусом Y.pestis CO92. Более того, вакцинация защищала 100% мышей от бубонной чумы, вызванной заражением 100 LD 50 Y. pestis и 93% - от инфекции высокой дозой (10000 LD 50 ) 66, г. 126
χ10069 (pYA5199) (Δ asd-206 Δ yopJ315 Δ yopK108) , несущая плазмиду Asd + для доставки LcrV через систему секреции типа 3 67195 (YopEs -) (YopEs ) LD 50 штамма χ10069 (pYA5199) у мышей Swiss Webster больше 10 9 КОЕ Пероральная иммунизация однократной дозой 10 9 КОЕ штамма χ10069 (pYA5199) Обеспечивает 90% защиту от я.п. заражение 5 × 10 4 КОЕ вирулентного Y. pestis KIM6 + (pCD1Ap) Штамм через 35 дней после иммунизации Рукопись в стадии подготовки
Живой аттенуированный S . Мутантный штамм Typhimurium, χ12094 (pYA5383), доставляющий три защитных антигена (LcrV, F1 и Psn) 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) не вызывал летальных исходов или других симптомов заболевания у мышей SCID за 60-дневный период Пероральная иммунизация 10 9 КОЕ χ12094 (pYA5383) и оральная бустерная иммунизация той же дозой χ12094 (pYA5383) полная защита от s.c. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% защита от интраназального заражения 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92 68
F. tularensis LVS Δ capB / Yp ND Повышение гомологичного прайминга с помощью LVS Δ capB / Yp путем внутрикожной (id) защиты от заражения 69
F. tularensis LVS Δ capB / Yp plus L. monocytogenes Δ actA Δ inlB prfA / Yp ND 902 с прим. / Yp по in путь и rLm Δ actA Δ inlB prfA / Yp внутримышечно (в / м) 50% защита от интраназального заражения 1900 КОЕ Y.pestis CO92 (~ 8 LD 50 ) 69
Вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии кодон-оптимизированного гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ) NN Женский Мыши Swiss-Webster и нечеловеческие приматы макаки Cynomolgus, иммунизированные Ad5-Empty им. в день 0, rAd5-YFV по i.n. на 30-й день и усиленная 50 мкг rYFV на 42-й день Полная защита мышей от аэрозольных Y.pestis CO92 при Dp 4,62 × 10 5 CFU и Полная защита NHP от аэрозольного CO92 WT в форме аэрозоля при Dp в диапазоне от 1,32 × 10 7 до 8,08 × 10 7 CFU 70
L. plantarum , доставляющий LcrV, слитый с липидирующим мотивом белка OspA B. burgdorferi ND Пероральная вакцинация с помощью буста lipLcrV- с последующими двумя вакцинациями L. plantarum 909 любая защита от i.п. проба с 10 или 100 LD 50 из Y. pestis CO92 pgm - 71
TMV, доставляющий LcrV и F1 I.N. вакцинация и бустерная иммунизация TMV-LcrV + TMV-F1 полная защита от заболеваемости и смертности, связанных с легочной инфекцией, с 10 × LD 50 Y. pestis CO92pgm - 71
Вакцина против сильватической чумы [RCN-F1 / V307]) ND Полевые испытания Частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp.) в полевых испытаниях 75
Моноклональное антитело F2H5 ND Мыши BALB / c получали 100 мкг моноклонального антитела путем инъекции в хвостовую вену за 24 часа до Y . pestis challenge полная защита от подкожных Y . pestis инфекция

Субъединичная вакцина

Многие исследования установили, что белок V с низким уровнем кальциевого ответа (LcrV), многофункциональный белок вирулентности, является незаменимым защитным антигеном против Y.pestis инфекция. 24,28,33 Исследования вакцин показали, что рекомбинантный LcrV, отдельно или в комбинации с F1, в смешанном коктейльном и гибридном форматах, был способен обеспечить превосходную защиту от инфекций бубонной и легочной чумы на различных моделях животных (например, мышей, крыс и т. морская свинка и макаки Cynomolgus). 34–37 Клинические испытания вакцин субъединиц LcrV и F1 (RypVax ™ и rF1 V) начались около десяти лет назад. 27 RypVax ™ производства PharmAthene Inc.была рекомбинантной вакциной против чумы, содержащей отдельные рекомбинантные антигены F1 (rF1) и V (rV), продуцируемые в Escherichia coli (http://media.corporate-ir.net/media_files/irol/19/1/FactSheet-RypVax-Oct2008 .pdf). Слитая вакцина rF1-V была разработана Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) 38 и в настоящее время дорабатывается Dynport Vaccine Company, LLC. 27 rV10, усеченный антиген LcrV, разработанный группой Schneewind в 2011 году, в настоящее время проходит предварительную проверку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для получения разрешения на проведение будущих исследований фазы I. 27 По сравнению с rF1-V, иммунизация rV10 не выявила существенных различий в эффективности защиты от инфекции легочной чумы у мышей, морских свинок или макак Cynomolgus. Однако вакцины как rF1-V 39,40 , так и rV10 34 не смогли защитить африканских зеленых мартышек от легочной чумы так же, как макаки Cynomolgus, несмотря на то, что они вызывали устойчивый ответ антител. Предполагалось, что непоследовательная эффективность этих субъединичных вакцин у африканских зеленых обезьян и макак Cynomolgus связана с дефицитом врожденного или клеточного иммунитета, что приводит к отсутствию эффективного синергетического действия между гуморальным и клеточно-опосредованным иммунным ответом для защиты от легочной чумы. 41 В последнее время несколько групп пытаются повысить иммуногенность субъединичных вакцин с помощью различных средств.

Домен II белка теплового шока 70 [HSP70 (II)] из Mycobacterium tuberculosis в качестве иммуномодулятора был способен стимулировать эффективные Т-клеточные ответы 42 и слитый белок овальбумин-HSP70 (II) был достаточным для выявления специфического овальбумина. CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты. 43 На основании этих выводов группа Тутеи 44,45 слила антигены F1 и LcrV Y.pestis с белком HSP70 (II) [F1-LcrV-HSP70 (II)] в качестве вакцины против чумы для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа. Группа мышей BALB / c, иммунизированных белком F1-LcrV-HSP70 (II), имела значительно повышенный процент CD4 + и CD8 + Т-клеток, продуцирующих IL-2, TNF-α и IFN-γ, по сравнению с группой мышей, иммунизированных с помощью Слитый белок F1-LcrV. Однако иммунизация F1-LcrV-HSP (II) или F1-LcrV обеспечивала полную защиту мышей от внутрибрюшинного (i.p.) заражения 100 LD 50 вирулентного вируса Y.pestis S1 штамм. Возможная причина в том, что более низкая доза i.p. Проба может не дифференцировать защитную эффективность, вносимую клеточным иммунитетом, вызванным F1-LcrV-HSP (II).

Gregg et al. 46 сгенерировал мутантный штамм Y. pestis KIM6 +, Yp Δ msbB pagPYp Rep , в котором мутант разрушает вторичную лаурилацилтрансферазу (MsbB) и восстанавливает палитагат-трансферазу (пальмитат-трансферазу). Y. pestis .Мутантный штамм дал структурно отличную молекулу липоолигосахарида (BECC438), которая может вызывать активацию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Мыши C57BL / 6J, иммунизированные внутримышечно (в / м) rF1-V с адъюватом BECC438 с использованием режима прайм-буста, были полностью защищены от i.p. заражение ∼20 × LD 50 штамма Y. pestis CO92 Δ мкг / м . 47

Внутримышечная инъекция Flagellin / F1 / V с увеличением дозы проводилась у здоровых людей в возрасте от 8 до 45 лет в фазе I исследования.В исследование были включены шестьдесят здоровых субъектов; 52% мужчин, 100% неиспаноязычных, 91,7% белых, средний возраст 30,8 лет. Положительные ответы антител наблюдались на F1, V и флагеллин без серьезной реактогенности. 48 Группа Рао разработала рекомбинантную субъединичную вакцину rF1mutV-PA, состоящую из двойных антигенов F1 и LcrV Y. pestis и защитного антигена (PA) Bacillus anthracis с адъювантом Alhydrogel®. 49 Трехвалентная вакцина вызвала устойчивый антительный ответ у мышей, крыс и кроликов и обеспечила полную защиту мышей и крыс от одновременного интраназального введения (т.е.n.) заражение Y. pestis CO92 и летальная внутривенная (в / в) инъекция токсина B. anthracis . 49 F1mutV-PA была первой субъединичной вакциной, демонстрирующей полную защиту от одновременного заражения Y. pestis и смертельного заражения B. anthracis на различных животных моделях, и продемонстрировала потенциальную профилактическую вакцину для предотвращения биотеррора. атака с использованием оружия B. anthracis и / или Y.pestis . 49

VypVaxDuo - новая вакцина, разработанная Moore et al. 50 и состоит из рекомбинантных белков F1 и V, смешанных с различными препаратами, с использованием подкожного (п / к) прайм-режима и перорального бустерного режима. Ранний начальный ответ антител (IgG и IgA) наблюдали через 14 дней после первичной иммунизации и полную защиту от подкожной вакцины. заражение 2 × 10 4 LD 50 Y. pestis CO92 наблюдали после завершения режима у мышей BALB / c.Более того, Мур и др. подошли к разработке вакцины с целью создания практического решения для стран с низким и средним уровнем доходов, эндемичных по чуме. В этом отношении VypVaxDuo представляет собой вакцину с сильным потенциалом, поскольку состав первичной вакцины был исключительно стабильным во флаконах в условиях термостресса, что исключает необходимость в холодовой цепи для распределения и хранения. Кроме того, режим прайм-буста требует только одного посещения клиники для подкожного введения. первичная вакцинация, поскольку состав пероральной бустерной вакцины может вводиться самостоятельно и сводит к минимуму потребность в медицинском персонале и вмешательстве.

Новая субъединичная вакцина против чумы, разработанная Liu et al. состоит из нативного F1 и рекомбинантного антигенов V (F1 + rV), абсорбированных адъювантом гидроксида алюминия. Вакцина F1 + rV вызвала очень сильный гуморальный иммунный ответ и низкий уровень клеточно-опосредованного иммунного ответа у яванских макак. 51 Впоследствии Национальные институты по контролю за продуктами и лекарствами (NIFDC) и провинциальные центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) провинции Цзянсу провели однолетнее исследование иммуногенности и безопасности вакцин, в котором 240 здоровых взрослых в возрасте 18–55 лет были F1 + RV-иммунизировали 15 мкг на 0 день или 20 мкг на 28 день.Результаты показали, что титры анти-F1 и уровни сероконверсии сохранялись на высоком уровне до 12 месяцев, в то время как титры анти-V и уровни сероконверсии резко снижались через 6 месяцев и продолжали снижаться через 12 месяцев. Во время иммунизации серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной, не наблюдалось. В целом, клинические испытания на людях показывают, что вакцина субъединицы F1 + rV вызывает устойчивый гуморальный иммунный ответ до 12 месяцев и имеет хороший профиль безопасности для людей. 52

Аттенуированная вакцина

Yersinia

Липопротеин NlpD Y.pestis является важным фактором вирулентности для развития бубонной и легочной чумы. 53,54 Подкожное введение мутанта Δ nlpD Y. pestis Kimberley53 обеспечивало защиту мышей от бубонной и легочной чумы лучше, чем вакцинный штамм EV76. 53 Дентовская и др. получили множество мутантных штаммов Δ nlpD на основе трех родительских штаммов Yersinia (т.е. subsp. pestis bv. antiqua штамм 231; subsp. microtus bv. altaica штаммы I-3455 и I-2359). По сравнению с эталонным вакцинным штаммом EV NIIEG, иммунизация мутантными штаммами Δ nlpD обеспечивала мощный защитный иммунитет против чумы у мышей BALB / c, зараженных 200 LD 100 вирулентного штамма Y. pestis 231, но не удалось. сделайте это в модели морской свинки. 54 Внутренние причины еще не ясны, но непоследовательная защита, наблюдаемая на разных животных моделях, снижает возможность Δ nlpD Y.pestis в качестве одного из кандидатов на живую вакцину против чумы.

Группа Чопры охарактеризовала эффекты консервативной системы контроля кворума (аутоиндуктор-2, AI-2) на легочную инфекцию Y. pestis у мышей. 55 В серии исследований на мышах они продемонстрировали, что делеция компонентов транспортной системы ABC (гены rbsA и lsrA ) синергетически нарушает паттерны передачи сигналов AI-2 и снижает вирулентность Y более чем в 50 раз.pestis штамм CO92 при заражении мышей легкими. Однако делеция luxS или lsrK (кодирующая киназу AI-2) поверх фонового штамма Δ rbsA Δ lsrA восстановила фенотип вирулентности, как у дикого типа Y. pestis CO92 или мутант Δ rbsA Δ lsrA , дополненный генами rbsA и lsrA . Введение синтетического AI-2 мышам могло спасти вирулентность штамма Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS , равную вирулентности штамма Δ rbsA Δ lsrA , но не спасло вирулентность штамма AI-из Δ rbsA Δ lsrA Δ luxS Δ lsrK мутант. 55 Совсем недавно та же группа исследовала долговременный иммунитет мутантных штаммов Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail и Δ lpp Δ msbB :: ailL2 lpp не содержит липопротеина Брауна, Lpp; Δ msbB не содержит ацетилтрансферазы, MsbB; Δail не содержит локуса инвазии прикрепления, Ail; ailL2 представляет собой модифицированный Ail с пониженной вирулентностью). Иммунизация мышей и крыс Y.pestis Δ lpp Δ msbB Δ ail , Δ lpp Δ msbB :: ailL2 или Δ lpp Δ msbB Δ плазменных мутаций и клеточных иммунных ответах обеспечивает комплексную защиту от легочного заражения Y. pestis CO92 на 120 день. 56 Из-за высокого ослабления Y. pestis Δ lpp Δ msbB Δ pla мутант у мышей и крыс, штамм недавно был исключен из списка избранных агентов Центров по контролю и профилактике заболеваний. 56 В последующем исследовании группа Чопры протестировала дополнительные мутанты с комбинациями различных делеций генов на основе результатов скрининга сигнатурно-меченого мутагенеза (STM) in vivo и обнаружила, что иммунизация этими мутантными штаммами обеспечивает защиту от легочной чумы различной степени тяжести. уровни. 57

Зауберман и др. оценили, может ли иммунизация живой вакциной EV76 стимулировать быстрый и эффективный защитный иммунитет против немедленного заражения вирулентным вирусом Y.pestis штамм KIM53. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. заражены 100 КОЕ (100 LD 50 ) вирулентного KIM53; s.c. иммунизация 10 7 КОЕ EV76 во время контрольного заражения обеспечивала 91% защиту, тогда как подкожно иммунизация через 5 ч после заражения давала 34% защиту. Впоследствии группа оценила, может ли введение EV76 способствовать быстрой защите от легочной чумы. Мышей C57BL / 6 вводили подкожно. иммунизировали 1 × 10 7 КОЕ EV76, затем внутривенно заражали 1 × 10 4 КОЕ (10 LD 50 ) KIM53 либо одновременно, либо через 2 дня после иммунизации (dpi).Одновременно иммунизированные мыши просто увеличивали продолжительность выживания с 3 до 6,8 дней, в конечном итоге погибая от инфекции, тогда как мыши, зараженные 2 dpi, имели показатель выживаемости 60%. Ex vivo анализ роста Y. pestis в сыворотке, полученной от мышей, иммунизированных EV76, показал, что быстрая антибактериальная активность опосредована гемопексином и трансферрином, связывающими гем и железо, белками хозяина, что приводит к депривации железа и дальнейшему ограничению размножения. вирулентного Y.pestis в среде хозяина, форма защиты хозяина, называемая пищевым иммунитетом. 58 На основании текущих исследований, 59–62 вакцинация штаммом EV76 вызывает быструю и сильную врожденную иммунную память, которая потенциально может обеспечить значительную и немедленную защиту от бубонной и легочной чумы до установления адаптивного иммунного ответа, который поддерживает новая терапевтическая стратегия реагирования на чрезвычайные ситуации после вспышки.

Менее опасный предок Y.pestis , 63 Y. pseudotuberculosis , как правило, вызывает ограниченное кишечное заболевание у человека и животных. Y. pestis и Y. pseudotuberculosis удивительно похожи тем, что они генетически идентичны на> 95% и имеют общую плазмиду вирулентности, и они отличаются тем, что Y. pestis несет дополнительные плазмиды pPCP1 и pMT1. 64 Следовательно, рекомбинантные аттенуированные штаммы Y. pseudotuberculosis в качестве вакцины против чумы были бы более безопасной альтернативой.Группа Демера и наша группа разработали различные ослабленные Y . pseudotuberculosis либо гетерологично синтезирует капсульный антиген F1 65,66 , либо доставляет LcrV системой секреции третьего типа. 67 Обе группы продемонстрировали, что однократная пероральная иммунизация живыми ослабленными Y . pseudotuberculosis индуцировал мощные антитела и клеточно-опосредованные ответы, а также значительный ответ Th27 у мышей и, кроме того, обеспечивал значительную защиту от легочного заражения высокой дозой вирулентного вируса Y.pestis штаммов. 65–67 Однако защитная эффективность и безопасность этих живых аттенуированных Y . pseudotuberculosis Штамм следует дополнительно изучить на других моделях животных. В целом, эти недавние исследования способствуют увеличению количества доказательств, подтверждающих разработку живых вакцин Yersinia в качестве контрмер для предотвращения чумы.

Живые векторные вакцины против чумы

Улучшенный штамм рекомбинантной аттенуированной вакцины Salmonella Typhimurium Vaccine (RASV), экспрессирующий несколько кодируемых плазмид Y.pestis , включая LcrV196 (аминокислотные остатки 131–326), Psn (рецептор пестизина) и F1, были изучены нашей группой. Синтез нескольких антигенов не оказывал неблагоприятного воздействия на рост бактерий. Мышей BALB / c перорально иммунизировали штаммом RASV, χ12094 (pYA5383). Были получены высокие титры антител, специфичных к rLcrV, Psn и F1. Была предоставлена ​​полная защита от н.в. заражение 5700 КОЕ (~ 570 LD 50 ) Y. pestis CO92 и 60% выживаемости против i.п. заражение 5000 КОЕ (~ 50 LD 50 ) Y. pestis CO92. 68 Пероральная иммунизация χ12094 (pYA5383) не вызвала каких-либо смертей или симптомов заболевания у мышей SCID в течение 60-дневного периода. 68

Группа Хорвица исследовала мутантный штамм F. tularensis LVS Δ capB и аттенуированный штамм Listeria monocytogenes (Lm) в качестве векторов для доставки множества защитных антигенов от B. anthracis и Y.pestis в качестве новой платформы вакцины для борьбы с тремя отобранными агентами уровня 1: B. anthracis , Y. pestis и F. tularensis . 69 Гомологичный прайм-буст с вакцинами с LVS Δ capB или гетерологичный прайм-буст с LVS Δ capB и вакцины с Lm-вектором индуцировали устойчивые антигенспецифические гуморальные иммунные ответы, обеспечивали защитный иммунитет против летального заражения легких с помощью B. anthracis споры Эймса и F.tularensis Schu S4, но обеспечивала только 50% защиту от интраназального заражения 1900 КОЕ Y. pestis CO92 (~ 8 LD 50 ). 69 Это исследование предоставило доказательство концепции универсальной вакцины, обеспечивающей защиту от нескольких патогенов 1-го уровня одновременно.

Кроме того, группа Чопры использовала вектор аденовируса человека 5 типа (Ad5) с дефектом репликации для экспрессии оптимизированного по кодонам гена слияния YFV ( ycsF , caf1 и lcrV ).Гетерологичная первичная иммунизация мышей и яванских макак трехвалентной вакциной rAd5-YFV обеспечивала 100% защиту от жесткой контрольной дозы аэрозоля Y. pestis CO92. 70 Arnaboldi et al. оценили две различные платформы доставки через слизистые оболочки, живой бактериальный вектор, Lactobacillus plantarum и вектор вируса табачной мозаики (TMV) для интраназального введения антигенов LcrV и F1. 71 Оба вектора, экспрессирующие LcrV / F1, индуцировали одинаково высокие титры антител IgG и секрецию провоспалительных цитокинов.Однако только TMV-конъюгированные LcrV или F1 защищали от последующего летального заражения Y. pestis . Эти результаты предполагают, что доставка через слизистую оболочку TMV, синтезирующего F1-LcrV, может вызывать полную защиту от летальной легочной инфекции Y. pestis у мышей.

Исследователи из Национального центра здоровья дикой природы Геологической службы США разработали вакцину против сильватической чумы (SPV), состоящую из вируса оспы енотов (RCN), экспрессирующего антигены как F1, так и усеченного белка V (V307), разработанную в качестве вакцины-приманки для защиты луговых собачек. ( Cynomys spp .). 72,73 Луговые собачки очень восприимчивы к Y. pestis и, как таковые, являются потенциальными источниками передачи чумы людям. 74 Совсем недавно полевые испытания показали, что употребление приманок с SPV может защитить луговых собачек от чумы, 75,76 , что предлагает дополнительный подход к контролю передачи чумы в эпидемических зонах.

Везикулы наружной мембраны (OMV) - это везикулы наноразмеров (20–200 нм), выделяемые разнообразным спектром грамотрицательных бактерий и обогащенные белком, полисахаридом и липидными компонентами, включая множество сильнодействующих иммуногенов. 77 Сохраняя состав антигенной поверхности патогена, OMV вызывают врожденный иммунный ответ, а также запускают адаптивный иммунный ответ. 78 Поскольку лицензированная вакцина OMV против Neisseria meningitides оказалась безопасной и защитной для людей, 79 OMV в качестве разработки вакцины в последнее время привлекли больше внимания. OMV представляют собой экономически выгодную платформу для вакцины из-за их относительно недорогого приготовления и высокой стабильности.Более того, OMV включают в себя широкий спектр иммуногенов, обеспечивая теоретические преимущества одновременного прайминга иммунитета против многих антигенов и тем самым снижая вероятность обхода антигена. На семинаре ВОЗ по вакцине против чумы в 2018 г. одна исследовательская группа намеревалась использовать Bacteroides OMV для доставки антигена Y. pestis LcrV в качестве нового кандидата на вакцину. По предварительным данным, нечеловеческие приматы (NHP), иммунизированные интраназально LcrV-содержащими OMV, вызвали значительный ответ IgG против LcrV в сыворотке и ответ IgA против LcrV в слюнных железах и бронхоальвеолярной жидкости (BAL). 80

Моноклональные антитела в качестве терапевтических вакцин

LcrV- или F1-специфические гуморальные иммунные ответы сами по себе могут быть эффективными для защиты против Y. pestis . 81,82 Предыдущие исследования показали, что моноклональные антитела (mAb) против LcrV или F1 могут пассивно защищать мышей от заражения чумой. 83–85 Интратрахеальная доставка аэрозольных LcrV-специфических и F1-специфичных моноклональных антител (MAbs 7.3 и F1-04-A-G1) защищала мышей в модели легочной чумы. 86 Группа Димитрова идентифицировала одно F1-специфическое человеческое mAb (m252) и два LcrV-специфических человеческих mAb (m253, m254) и продемонстрировала, что m252 обеспечивает лучшую защиту мышей от подкожных инъекций. заражение ∼25-40 LD 50 из Y. pestis CO92, чем двумя другими mAb. 87 Недавно Liu et al. идентифицировали четыре mAb против F1. Три из mAb (F5C10, F6E5 и F2H5) обеспечивали разные уровни защиты у мышей, которым подкожно заражали 600 КОЕ Y . pestis 141 штамм. Среди прочего, F2H5 обеспечивал полную защиту у мышей Balb / c, которым подкожно заражали Y . pestis 141 штамм. 88 В совокупности было бы возможно, что mAb, специфичные к F1 или LcrV, можно было бы использовать в качестве быстродействующего постэкспозиционного лечения людей против инфекции Y. pestis .

Эффективность и безопасность вакцины против чумы. Где отсечка?

Полвека назад США разработали и одобрили убитые формалином целые клетки Y.pestis (USP), которая использовалась для вакцинации военных во время войны во Вьетнаме. 89,90 Эта вакцина обеспечивала эффективную защиту от бубонной чумы, но вакцина была в высшей степени реактогенной и не обеспечивала долговременной защиты и какой-либо защиты от легочной чумы, 33,89,91,92 , что ограничивало ее применение против оружейной чумы. легочная чума. RF1-V и RYpVax безопасны и прошли фазы I и II клинических испытаний, 27,36 , но результаты этих испытаний фазы II еще не доступны.В 2017 году FDA присвоило чумной вакцине rF1-V статус орфанных препаратов (https://globalbiodefense.com/2017/03/10/fda-grants-orphan-drug-designation-plague-vaccine/), которая предлагается для маркетинг в 2020 году, который обеспечит эффективную профилактику для лиц с высоким риском контакта с вирулентным вирусом Y. pestis . Однако опасения по поводу неэффективности возникают из-за наличия F1-отрицательных штаммов в естественных резервуарах, которые вызывают смертельные заболевания у мышей и африканских зеленых обезьян. 93,94 Δ caf1 Y.pestis CO92 был не только полностью вирулентен для мышей при заражении бубонной и легочной чумой, но также превосходил иммунные ответы, полученные от живых ослабленных штаммов или вакцин субъединиц F1. 95,96 Andrews et al. показали, что иммунизация единственным капсульным антигеном F1 обеспечивала значительную защиту от заражения Y. pestis CO92, но не защищала мышей от штамма Y. pestis C12 (штамм F1 -) подкожно. инфекционное заболевание. 97,98 Batra et al.также показали, что вакцинация только рекомбинантным F1 не смогла защитить мышей от заражения штаммом Y. pestis S1 внутрибрюшинным путем. 45 В целом эти результаты снижают надежность антигена F1 как единственной антигенной вакцины, несмотря на существование многих исследований, которые продемонстрировали иммунизацию только антигеном F1, 97,99 перенос сыворотки против F1, 100 или Одна доза F1 в составе микрочастиц поли (лактид-гликолид) (PLG) 101,102 в значительной степени обеспечивала защиту от F1 + Y.pestis вызов.

Кроме того, наличие полиморфизмов lcrV в подвиде Y. pestis 103 может изменить защитную эффективность вакцин, состоящих только из LcrV и F1, хотя эти вариации в LcrV не повлияли на летальность этих вакцин. штаммы у мышей и их естественных хозяев. Принимая во внимание эту пониженную эффективность, Miller et al. исследовали влияние полиморфизмов гена lcrV у Y. enterocolitica на защитный иммунитет против чумы.Их результаты показали, что поликлональные или моноклональные антитела, индуцированные против LcrV Y. pestis KIM D27, были неспособны блокировать инъекцию типа III Y. pestis , экспрессирующего LcrV ({"тип": "энтрез-нуклеотид", "attrs" : {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703) из штамма Y. enterocolitica O: 9 {"type": "entrez-нуклеотид", "attrs": {"text": "W22703", "term_id": "1299536", "term_text": "W22703"}} W22703 или LcrV (WA-314) из штамма O: 8 WA-314. К счастью, результаты показали, что эти штаммы не смогли избежать LcrV-опосредованного защитного иммунитета против чумы в модели внутривенного заражения. 104 Таким образом, была протестирована комбинация нескольких антигенов для предотвращения этого риска. 68,70,105 Исследования показали, что эффективность вакцины может различаться при измерении защиты от бубонной или легочной чумы. Скошенные по Th2 и Th27 иммунные ответы от вакцин обеспечивают лучшую защиту от легочной инфекции Y. pestis , чем ответы со смещением по Th3 от субъединичной вакцины. 106–111 Следовательно, составы вакцин, в которых используются различные адъюванты, искажающие Th2 и Th27, такие как MPLA 112 или CAF01 50,113 , потенциально могут обеспечить более высокую защиту.

Живые аттенуированные вакцины Y. pestis серии EV, произведенные в 1920-х годах, были введены миллионам людей на Мадагаскаре, Индонезии, Вьетнаме и Советском Союзе. 114,115 Первичная однократная вакцинация живой вакциной EV NIIEG была способна вызвать иммунный ответ против бубонной и, в некоторой степени, легочной чумы, который длился один год. 25,116 Теоретически серия живых вакцин EV намного лучше, чем убитая вакцина. Однако живые вакцины были в некоторой степени патогенными для нечеловеческих приматов и реактогенностью для людей, 91,117–119 сохраняли вирулентность при интраназальном введении (т.е.п.) и внутривенно (в / в) 107,118,120 или лицам с гемохроматозом. 121 Отсутствие прозрачных данных о защите и безопасности в предыдущей крупномасштабной иммунизации людей, а также отсутствие генетической однородности вакцинного штамма из-за множества пассажей, 118 помешали вакцинам серии EV получить всемирное признание, особенно в США и Европе. 89 По мере того, как продолжаются исследования по созданию живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis со специфически определенными мутациями, достигается достижение цели баланса безопасности с защитной эффективностью.Более того, рациональное изменение живых аттенуированных вакцинных штаммов Y. pestis для индукции как гуморальных, так и клеточно-опосредованных иммунных ответов на несколько антигенов Y. pestis теоретически обеспечит более сильную защиту, чем вакцины, основанные на комбинации нескольких антигенов. .

Недавно ВОЗ на семинаре ВОЗ по чумной вакцине в 2018 г. разработала концепцию профиля целевого продукта противочумной вакцины. 80 На этой карте в разработке находится не менее 17 кандидатов против чумной вакцины, включая субъединицу (F1 / V). на основе адъюванта), на основе бактериальных векторов (например,g., OMV-доставлен, Salmonella -экспрессирован), на основе вирусного вектора (например, на основе Ad5, на основе Чада), на основе бактериофага T4 E. coli и на основе живого аттенуированного (например, Y. pseudotuberculosis или Y. pestis ) вакцины, экспрессирующие один или несколько первичных антигенов Y. pestis (например, антиген капсульного белка F1, антиген LcrV, антиген YscF и / или пестицинкоагулаза), которые были протестированы. в различных моделях животных. Два из этих кандидатов завершили клинические испытания фазы 2 и продвигаются к лицензированию FDA, а несколько кандидатов планируют начать клинические испытания в 2019 году.

Требования и соображения ТПП ВОЗ 80 для профилактической вакцины против чумы включают в себя выявление длительного иммунитета и возможное применение у населения, проживающего в эндемичных районах, или медицинских работников, участвующих в расследовании или надзоре вспышки чумы. Требования и соображения в отношении терапевтической вакцины включают в себя выработку быстрого защитного иммунитета после первой дозы в узком окне и защиту людей в зонах вспышки для блокирования цепочек передачи.Механизмы защитного иммунитета сложны и различаются в зависимости от дизайна вакцины и пути введения, в дополнение к вариациям иммунного ответа, вызванного внутренними свойствами различных вакцин-кандидатов. Многие недавние исследования продемонстрировали, что гетерологичная иммунизация с первичной повторной иммунизацией потенциально может быть более иммуногенной, чем гомологичная иммунизация с первичной повторной вакцинацией. 70,122–125 Таким образом, комбинации различных форм вакцины с использованием стратегии гетерологичного праймера-бустера, такой как субъединичная вакцина с живой аттенуированной вакциной Y.pestis или вакцина против чумы с живым вектором, могут преодолеть существующие ограничения противочумных вакцин и эффективно предотвратить потенциальную вспышку чумы.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Ясмин Карма за редактирование языка. Эта работа была поддержана грантами AI125623 Национального института здоровья WS и стартовым фондом Медицинского колледжа Олбани.

Вклад авторов

Рукопись написана Вэй Сун и Амитом К. Сингхом. Каждый автор внес свой вклад, просмотрел и одобрил эту рукопись.

Примечания

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Ссылки

2. Stenseth, N.C. et al. Чума: прошлое, настоящее и будущее. PLoS Med. 5 , e3 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 3. Гейдж К.Л., Косой М.Ю. Естественная история чумы: перспективы более чем столетних исследований.Анну. Преподобный Энтомол. 2005. 50: 505–528. DOI: 10.1146 / annurev.ento.50.071803.130337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Медовуха PS. Чума на Мадагаскаре - трагическая возможность улучшить здоровье населения. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 106–108. DOI: 10.1056 / NEJMp1713881. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Цузуки С. и др. Динамика эпидемии легочной чумы на Мадагаскаре с августа по октябрь 2017 г. Eur. Surveill. 2017; 22: 17–00710. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2017.22.46.17-00710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Галиманд М. и др. Множественная лекарственная устойчивость у Yersinia pestis , опосредованная переносимой плазмидой. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 677–680. DOI: 10.1056 / NEJM1997071004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Guiyoule A, et al. Переносимая плазмида-опосредованная устойчивость к стрептомицину в клиническом изоляте Yersinia pestis . Emerg. Заразить. Дис. 2001; 7: 43–48. DOI: 10.3201 / eid0701.010106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Хиннебуш Б.Дж., Россо М.Л., Шван Т.Г., Карниэль Э.Высокочастотный конъюгативный перенос генов устойчивости к антибиотикам к Yersinia pestis в средней кишке блох. Мол. Microbiol. 2002. 46: 349–354. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.2002.03159.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кифер Д. и др. Фенотипическая характеристика монгольских штаммов Yersinia pestis . Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; 12: 183–188. DOI: 10.1089 / vbz.2011.0748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Раднедж Л., Агрон П.Г., Уоршем П.Л., Андерсен Г.Л. Пластичность генома Yersinia pestis .Микробиология. 2002; 148: 1687–1698. DOI: 10.1099 / 00221287-148-6-1687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макки Т.К. и др. Новые и вновь появляющиеся забытые тропические болезни: обзор ключевых характеристик, факторов риска, а также политической и инновационной среды. Clin. Microbiol. Ред. 2014; 27: 949–979. DOI: 10.1128 / CMR.00045-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Буар Н.А., Ридель ВАА, Пэрриш Н.М., Ридель С. Уроки, извлеченные из исторических эпидемий чумы: актуальность древней болезни в наше время.J. Anc. Дис. Пред. Рем. 2014; 2: 114. DOI: 10.4172 / 2329-8731.1000114. [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эйзен Р.Дж. и др. Ранняя фаза передачи Yersinia pestis незаблокированными блохами как механизм, объясняющий быстро распространяющиеся эпизоотии чумы. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2006; 103: 15380–15385. DOI: 10.1073 / pnas.0606831103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Ойстон ПК, Уильямсон ЭД. Профилактика и терапия чумы. Эксперт. Rev. Anti-Infective. 2013; 11: 817–829.DOI: 10.1586 / 14787210.2013.814432. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ван Х, Чжан Х, Чжоу Д., Ян Р. Живые аттенуированные вакцины Yersinia pesti s. Эксперт. Rev. Vaccin. 2013; 12: 677–686. DOI: 10.1586 / erv.13.42. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Федорова В.А., Корбель MJ. Перспективы новых вакцин против чумы. Эксперт Rev. Vaccine. 2009; 8: 1721–1738. DOI: 10.1586 / erv.09.129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Альварес М.Л., Кардино Г.А. Профилактика бубонной и легочной чумы с помощью вакцин растительного происхождения.Biotechnol. Adv. 2010. 28: 184–196. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2009.11.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Quenee LE, Schneewind O. Вакцины против чумы и молекулярные основы иммунитета против Yersinia pestis . Гм. Вакцина. 2009; 5: 817–823. DOI: 10.4161 / hv.9866. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Корнелиус К., Квени Л., Андерсон Д., Шнеуинд О. Защитный иммунитет против чумы. Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 415–424. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_38. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Калхун Л.Н., Квон Ю.М. Вакцины против чумы на основе Salmonella от биотерроризма. J. Microbiol. Иммунол. Заразить. 2006; 39: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 33. Titball RW, Уильямсон ED. Вакцины против Yersinia pestis (чума). Эксперт. Opin. Биол. Ther. 2004; 4: 965–973. DOI: 10.1517 / 14712598.4.6.965. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Quenee LE, Ciletti NA, Elli D, Hermanas TM, Schneewind O. Профилактика легочной чумы у мышей, крыс, морских свинок и нечеловеческих приматов с помощью вакцин клинической степени rV10, rV10-2 или F1-V.Вакцина. 2011; 29: 6572–6583. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.06.119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Джонс С.М., Гриффин К.Ф., Ходжсон И., Уильямсон Э.Д. Защитная эффективность полностью рекомбинантной вакцины против чумы у морских свинок. Вакцина. 2003. 21: 3912–3918. DOI: 10.1016 / S0264-410X (03) 00379-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Уильямсон ЭД и др. Иммунный ответ человека на вакцину против чумы, содержащую рекомбинантные антигены F1 и V. Заразить. Иммун. 2005. 73: 3598–3608. DOI: 10.1128 / IAI.73.6.3598-3608.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Накадзима Р., Мотин В.Л., Брубейкер Р.Р. Подавление цитокинов у мышей пептидом слияния протеина A-V с антигеном и восстановление синтеза путем активной иммунизации. Заразить. Иммун. 1995; 63: 3021–3029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Хит Д.Г. и др. Защита от экспериментальной бубонной и легочной чумы с помощью рекомбинантной капсульной вакцины слитого белка с антигеном F1-V. Вакцина. 1998. 16: 1131–1137. DOI: 10.1016 / S0264-410X (98) 80110-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Башоу Дж. И др. Разработка in vitro коррелятных тестов иммунитета к инфекции Yersinia pestis . Clin. Вакцина Иммунол. 2007. 14: 605–616. DOI: 10.1128 / CVI.00398-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хуанг К., Ричмонд Дж.Ф.Л., Сузу К., Эйзен Х.Н., Янг Р. Выделение цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo слитыми белками микобактериального белка теплового шока 70 отображается на дискретный домен и не зависит от CD4 (+) Т-клеток.J. Exp. Med. 2000; 191: 403–408. DOI: 10.1084 / jem.191.2.403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Флаэрти К.М., ДеЛука-Флаэрти С., Маккей Д.Б. Трехмерная структура фрагмента АТФазы родственного белка теплового шока 70K. Природа. 1990; 346: 623–628. DOI: 10.1038 / 346623a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Verma SK, Batra L, Tuteja U. A Рекомбинантный трехвалентный гибридный белок F1-LcrV-HSP70 (II) усиливает гуморальный и клеточный иммунные ответы и обеспечивает полную защиту от Yersinia pestis .Фронт. Microbiol. 2016; 7: 1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Batra L, et al. Домен II HSP70 из Mycobacterium tuberculosis модулирует иммунный ответ и защитный потенциал антигенов F1 и LcrV Yersinia pestis на мышиной модели. PLoS Negl. Троп. Дис. 2014; 8: e3322. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0003322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Грегг К.А. и др. Миметик TLR4 на основе липида A является эффективным адъювантом вакцины субъединицы rF-V1 Yersinia pestis в модели заражения на мышах.Вакцина. 2018; 36: 4023–4031. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.05.101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Frey SE, et al. Испытание фазы I повышения безопасности и иммуногенности вакцины против чумы, Flagellin / F1 / V, на здоровых взрослых добровольцах (DMID 08-0066). 2017; 35: 6759–6765. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2017.09.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Тао П. и др. Бивалентная вакцина против чумы сибирской язвы, которая может защитить от двух возбудителей биотеррора 1-го уровня: Bacillus anthracis и Yersinia pestis .Фронт. Иммунол. 2017; 8: 687. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Мур Б.Д. и др. Двухмаршрутная вакцинация от чумы с приложениями для экстренного использования. Вакцина. 2018; 36: 5210–5217. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2018.06.039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Лю Л. и др. Исследование безопасности и иммуногенности новой субъединичной вакцины против чумы у яванских макак. J. Appl. Toxicol. 2018; 38: 408–417. DOI: 10.1002 / jat.3550. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.Ху Дж и др. Однолетняя иммуногенность и безопасность субъединичной вакцины против чумы у здоровых взрослых китайцев: расширенное открытое исследование. Гм. Вакцина Immunother. 2018; 41: 2701–2705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Тидхар А. и др. Липопротеин NlpD представляет собой новый фактор вирулентности Yersinia pestis , необходимый для развития чумы. PLoS ONE. 2009; 4: e7023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Fitts EC, et al.Новые взгляды на передачу сигналов аутоиндуктора-2 как регулятора вирулентности на мышиной модели легочной чумы. мСфера. 2016; 1: e00342–16. DOI: 10.1128 / mSphere.00342-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Тинер Б.Л. и др. Иммунизация двух видов грызунов новыми живыми аттенуированными мутантами Yersinia pestis CO92 индуцирует длительный защитный гуморальный и клеточный иммунитет против легочной чумы. NPJ Vaccine. 2016; 1: 16020. DOI: 10.1038 / npjvaccines.2016.20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57.Андерссон Дж. А. и др. Идентификация новых факторов вирулентности и кандидатов в вакцины против Yersinia pestis . Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 448. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Зауберман А. и др. Питательный иммунитет хозяина к железу, индуцированный живым вакцинным штаммом Yersinia pestis , связан с немедленной защитой от чумы. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 2017; 7: 277. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Quintin J, et al. Candida albicans обеспечивает защиту от повторного заражения за счет функционального перепрограммирования моноцитов. Клеточный микроб-хозяин. 2012; 12: 223–232. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.06.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Бартон Э.С. и др. Латентный период вируса герпеса обеспечивает симбиотическую защиту от бактериальной инфекции. Природа. 2007. 447: 326–329. DOI: 10,1038 / природа05762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Кауфманн Э. и др. БЦЖ обучает гемопоэтические стволовые клетки создавать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза.Клетка. 2018; 172: 176–190. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.12.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Achtman M, et al. Yersinia pestis , вызывающая чуму, представляет собой недавно появившийся клон Yersinia pseudotuberculosis . Proc. Natl Acad. Sci. США. 1999; 96: 14043–14048. DOI: 10.1073 / pnas.96.24.14043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Цепь PS и др. Понимание эволюции Yersinia pestis посредством полногеномного сравнения с Yersinia pseudotuberculosis .Proc. Natl Acad. Sci. США. 2004. 101: 13826–13831. DOI: 10.1073 / pnas.0404012101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Сан В., Санапала С., Рахав Х., Кертисс Р. Пероральное введение рекомбинантного аттенуированного штамма Yersinia pseudotuberculosis вызывает защитный иммунитет против чумы. Вакцина. 2015; 33: 6727–6735. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Demeure CE, Derbise A, Carniel E. Оральная вакцинация против чумы с использованием Yersinia pseudotuberculosis .Chem. Биол. Взаимодействовать. 2017; 267: 89–95. DOI: 10.1016 / j.cbi.2016.03.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Sun W и др. LcrV, доставленный через систему секреции типа III живой аттенуированной Yersinia pseudotuberculosis , повышает иммуногенность против легочной чумы. Заразить. Иммун. 2014; 82: 4390–4404. DOI: 10.1128 / IAI.02173-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Санапала С., Рахав Х., Патель Х., Сан В., Кертисс Р. Множественные антигены Yersinia pestis , доставленные живыми рекомбинантными аттенуированными штаммами вакцины Salmonella , вызывают защитный иммунитет против чумы.Вакцина. 2016; 34: 2410–2416. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.03.094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Цзя Кью и др. Вакцина с одной векторной платформой защищает от смертельной респираторной инфекции с помощью отобранных агентов уровня 1 сибирской язвы, чумы и туляремии. Sci. Отчет 2018; 8: 7009. DOI: 10.1038 / s41598-018-24581-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Sha J и др. Трехвалентная вакцина на основе аденовируса человека типа 5 с дефектом репликации обеспечивает полную защиту от чумы у мышей и нечеловеческих приматов.Clin. Вакцина Иммунол. 2016; 23: 586–600. DOI: 10.1128 / CVI.00150-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Арнабольди PM и др. Интраназальная доставка белковой субъединичной вакцины с использованием платформы вируса табачной мозаики защищает от легочной чумы. Вакцина. 2016; 34: 5768–5776. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.09.063. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Rocke TE и др. Потребление приманок, содержащих вакцины против чумы на основе оспы енотов, защищает чернохвостых луговых собачек ( Cynomys ludovicianus ) Vector Borne.Zoonotic Dis. 2010; 10: 53–58. DOI: 10.1089 / vbz.2009.0050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Рок Т.Э., Кингстад-Бакке Б., Берлиер В., Осорио Дж. Э. Вакцина. 2014. Рекомбинантная вакцина против поксвируса енота, экспрессирующая как Yersinia pesti s F1, так и усеченный антиген V, защищает животных от смертельной чумы; С. 772–784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Abbott RC, Osorio JE, Bunck CM, Rocke TE. Вакцина от сильватической чумы: новый инструмент для сохранения исчезающих и исчезающих видов? Экологическое здоровье.2012; 9: 243–250. DOI: 10.1007 / s10393-012-0783-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Rocke TE и др. Вакцина против сильватической чумы частично защищает луговых собачек ( Cynomys spp .) В полевых испытаниях. Экологическое здоровье. 2017; 14: 438–450. DOI: 10.1007 / s10393-017-1253-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Tripp DW, Rocke TE, Runge JP, Abbott RC, Miller MW. Обработка норы пылью или оральная вакцинация предотвращает коллапс колонии луговых собачек, связанный с чумой. Экологическое здоровье. 2017; 14: 451–462. DOI: 10.1007 / s10393-017-1236-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Кулп А., Куэн М.Дж. Биологические функции и биогенез секретируемых бактериальных везикул наружной мембраны. Анну. Rev. Microbiol. 2010. 64: 163–184. DOI: 10.1146 / annurev.micro.0.073413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Эллис TN, Куен MJ. Вирулентность и иммуномодулирующая роль везикул наружной мембраны бактерий. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 2010; 74: 81–94. DOI: 10.1128 / MMBR.00031-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Holst J, et al. Свойства и клиническая эффективность вакцин, содержащих везикулы наружной мембраны Neisseria meningitidis . Вакцина. 2009; 27: B3 – B12. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.04.071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Семинар У. Х. О.. Испытания эффективности вакцин против чумы: конечные точки, дизайн испытаний, выбор места проведения. (2018).

81. Anderson GW, et al. Краткосрочная и долгосрочная эффективность однократных субъединичных вакцин против Yersinia pestis у мышей. Являюсь. Дж.Троп. Med. Hyg. 1998. 58: 793–799. DOI: 10.4269 / ajtmh.1998.58.793. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Уильямсон ЭД и др. Титр IgG1 к антигенам F1 и V коррелирует с защитой от чумы на мышиной модели. Clin. Exp. Иммунол. 1999; 116: 107–114. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.1999.00859.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Андерсон GW и др. Защита мышей от фатальной бубонной и легочной чумы путем пассивной иммунизации моноклональными антителами против белка F1 Yersinia pestis .Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1997. 56: 471–473. DOI: 10.4269 / ajtmh.1997.56.471. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Хилл Дж., Лири С.Е., Гриффин К.Ф., Уильямсон Э.Д., Титболл Р.В. Области антигена Yersinia pestis V, которые способствуют защите от чумы, идентифицированы пассивной и активной иммунизацией. Заразить. Иммун. 1997; 65: 4476–4482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Hill J, et al. Синергетическая защита мышей от чумы с помощью моноклональных антител, специфичных к антигенам F1 и V Yersinia pestis .Заразить. Иммун. 2003. 71: 2234–2238. DOI: 10.1128 / IAI.71.4.2234-2238.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hill J, et al. Введение антител в легкие защищает мышей от легочной чумы. Заразить. Иммун. 2006. 74: 3068–3070. DOI: 10.1128 / IAI.74.5.3068-3070.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Сяо X и др. Человеческие моноклональные антитела против чумы защищают мышей от Yersinia pestis в модели бубонной чумы. PLoS ONE. 2010; 5: e13047.DOI: 10.1371 / journal.pone.0013047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Лю В.К. и др. Идентификация и характеристика нейтрализующего моноклонального антитела, обеспечивающего полную защиту от Yersinia pestis . PLoS ONE. 2017; 12: e0177012. DOI: 10.1371 / journal.pone.0177012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кавано Д.К. и др. Иммунизация против чумы. V. Косвенные доказательства эффективности вакцины против чумы. J. Infect. Дис. 1974; 129: S37 – S40.DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S37. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Мейер К.Ф., Кавано, округ Колумбия, Бартеллони П.Дж., Маршалл Д.Д., мл. Иммунизация против чумы. I. Прошлые и настоящие тенденции. J. Infect. Дис. 1974; 129: S13 – S18. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Коэн Р.Дж., Стокард Дж.Л. Легочная чума у ​​нелеченного человека, вакцинированного против чумы. ДЖАМА. 1967. 202: 365–366. DOI: 10.1001 / jama.1967.03130170165036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Мека-Меченко ТВ.F1-отрицательный природный штамм Y. pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2003. 529: 379–381. DOI: 10.1007 / 0-306-48416-1_76. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Дэвис К.Дж. и др. Патология экспериментальной легочной чумы, вызванной фракцией 1-положительной и фракцией 1-отрицательной Yersinia pestis у африканских зеленых мартышек ( Cercopithecus aethiops ) Arch. Патол. Лаборатория. Med. 1996. 120: 156–163. [PubMed] [Google Scholar] 95. Кени, Л. Э., Корнелиус, К. А., Силетти, Н. А., Элли, Д.& Schneewind, O. Yersinia pestis caf1 вариантов и пределы защиты вакцины против чумы. Заражение. Иммун . 76 , 2025–2036 (2008). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 96. Корнелиус CA, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Yersinia pestis IS1541 транспозиция обеспечивает побег от иммунитета к чуме. Заразить. Иммун. 2009; 77: 1807–1816. DOI: 10.1128 / IAI.01162-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Эндрюс Г.П., Хит Д.Г., Андерсон Г.В., младший, Велкос С.Л., Фридлендер А.М.Очистка капсульного антигена (F1) фракции 1 из Yersinia pestis CO92 и из рекомбинантного штамма Escherichia coli и эффективность против заражения летальной чумой. Заразить. Иммун. 1996; 64: 2180–2187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Эндрюс Г.П. и др. Защитная эффективность рекомбинантных внешних белков Yersinia против бубонной чумы, вызванной инкапсулированным и неинкапсулированным Yersinia pestis . Заразить. Иммун. 1999; 67: 1533–1537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99.Симпсон В.Дж., Томас Р.Э., Шван Т.Г. Рекомбинантный капсульный антиген (фракция 1) из Yersinia pestis индуцирует защитный ответ антител у мышей BALB / c. Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 1990; 43: 389–396. DOI: 10.4269 / ajtmh.1990.43.389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мейер К.Ф., Хайтауэр Дж. А., МакКрамб ФР. Иммунизация против чумы. VI. Вакцинация антигеном фракции I Yersinia pestis . J. Infect. Дис. 1974; 129: S41 – S45. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S41. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Реддин К.М. и др. Сравнение иммунологических и защитных ответов, вызванных микрокапсулированными препаратами антигена F1 из Yersinia pestis . Вакцина. 1998. 16: 761–767. DOI: 10.1016 / S0264-410X (97) 00305-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Хуан СС, Ли И. Х., Хун П. Д., М. К. Йе. Разработка вакцины против чумы Yersinia pestis F1 антиген-нагруженных микросфер. Int. J. Nanomed. 2014; 9: 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Анисимов А.П. и др.Аминокислота и структурная изменчивость белка Yersinia pestis LcrV. Заразить. Genet. Evol. 2010. 10: 137–145. DOI: 10.1016 / j.meegid.2009.10.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Миллер NC, Quenee LE, Elli D, Ciletti NA, Schneewind O. Полиморфизмы в гене lcrV Yersinia enterocolitica и их влияние на защитный иммунитет против чумы. Заразить. Иммун. 2012; 80: 1572–1582. DOI: 10.1128 / IAI.05637-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105.Тао П. и др. Мутантные иммуногены F1-V из Yersinia pestis в виде наночастиц бактериофага Т4 представляют собой противочумные вакцины нового поколения. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003495. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Lin JS, Kummer LW, Szaba FM, Smiley ST. IL-17 способствует клеточной защите от легочной инфекции Yersinia pestis . J. Immunol. 2011; 186: 1675–1684. DOI: 10.4049 / jimmunol.1003303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.Смайлик ST. Клеточно-опосредованная защита против инфекции Yersinia pestis . Adv. Exp. Med. Биол. 2007; 603: 376–386. DOI: 10.1007 / 978-0-387-72124-8_35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Comer JE, et al. Транскриптомный и врожденный иммунные ответы на Yersinia pestis в лимфатическом узле во время бубонной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 5086–5098. DOI: 10.1128 / IAI.00256-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Dinc G, Pennington JM, Yolcu ES, Lawrenz MB, Shirwan H.Повышение клеточной эффективности Th2 ведущей вакцины субъединицы rF1-V Yersinia pestis с использованием SA-4-1BBL в качестве нового адъюванта. Вакцина. 2014; 32: 5035–5040. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.07.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Би YJ и др. IL-17A, продуцируемый нейтрофилами, защищает от легочной чумы посредством управления программированием макрофагов, активируемых IFN-гамма. J. Immunol. 2014; 192: 704–713. DOI: 10.4049 / jimmunol.1301687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Демер, К.in Yersinia: Systems Biology and Control (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 123–142 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

115. Уильямсон, Э. Д. и Ойстон, П. С. Ф. в Йерсиния: Системная биология и контроль . (ред. Э. Карниэль и Б. Дж. Хиннебуш) 143–168 (Caister Academic Press, Wymondham, 2012).

116. Салтыкова Р.А., Файбич М.М. Опыт 30-летнего изучения стабильности свойств вакцинного штамма чумы EV в СССР.Ж. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 1975; 6: 3–8. [PubMed] [Google Scholar] 117. Рассел П. и др. Сравнение вакцины против чумы, вакцины USP и вакцины EV76 против Yersinia pestis на мышиной модели. Вакцина. 1995; 13: 1551–1556. DOI: 10.1016 / 0264-410X (95) 00090-N. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Мейер К.Ф., Смит Г., Фостер Л., Брукман М., Сунг М. Живая, аттенуированная вакцина Yersinia pestis : вирулентная для нечеловеческих приматов, безвредная для морских свинок. J. Infect.Дис. 1974; 129: S85 – S120. DOI: 10.1093 / infdis / 129.Supplement_1.S85. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Халлетт А.Ф., Исааксон М., Мейер К.Ф. Патогенность и иммуногенная эффективность живой аттенуированной вакцины против бляшек у верветок. Заразить. Иммун. 1973; 8: 876–881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Une T, Brubaker RR. Сравнение in vivo авирулентных фенотипов Vwa- и Pgm- или Pstr иерсиний. Заразить. Иммун. 1984. 43: 895–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 121. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC Смертельная лабораторная инфекция, вызванная аттенуированным штаммом Yersinia pestis - Чикаго, Иллинойс, 2009 г.Morb. Смертный. Недельный отчет 2011; 60: 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 122. Hu SL, et al. Защита макак от инфекции SIV субъединичными вакцинами гликопротеина оболочки SIV gp160. Наука. 1992; 255: 456–459. DOI: 10.1126 / science.1531159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Коттингем М.Г. и др. Различные уровни иммуногенности двух штаммов вируса оспы птиц в качестве рекомбинантных вакцинных векторов, вызывающих Т-клеточные ответы в стратегиях гетерологичной первичной бустерной вакцинации. Clin. Вакцина Иммунол.2006; 13: 747–757. DOI: 10.1128 / CVI.00088-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Vordermeier HM, et al. Клеточные иммунные ответы, индуцированные у крупного рогатого скота гетерологичной первичной буст-вакцинацией с использованием рекомбинантных вирусов и бациллы Кальметта-Герена. Иммунология. 2004; 112: 461–470. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2004.01903.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Derbise A, et al. Полная защита от легочной и бубонной чумы после однократной пероральной вакцинации.PLoS Negl. Троп. Дис. 2015; 9: e0004162. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Lathem WW и др. Прогрессирование первичной легочной чумы: модель инфекции, патологии и транскрипционной активности бактерий на мышах. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2005; 102: 17786–17791. DOI: 10.1073 / pnas.0506840102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Agar SL, et al. Характеристика модели чумы на мышах после аэрозолизации Yersinia pestis CO92.Микробиология. 2008; 154: 1939–1948. DOI: 10.1099 / mic.0.2008 / 017335-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Окан Н.А. и др. smpB - ssrA мутант Yersinia pestis функционирует как живая аттенуированная вакцина для защиты мышей от инфекции легочной чумы. Заразить. Иммун. 2010; 78: 1284–1293. DOI: 10.1128 / IAI.00976-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

в поисках вакцины для победы над чумой

Чума наиболее известна тем, что уничтожила до трети населения Европы во время пандемии черной смерти 14 века, но это не совсем прошлое.Достаточно современной угрозы - будь то оружие биотерроризма или из-за устойчивости к антибиотикам - что ученые пытаются разработать вакцину.

Доктор Ашок Чопра и группа исследователей из Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне опубликовали исследование трех новейших кандидатов на вакцину против чумы в онлайн-журнале Nature Research npj Vaccines.

«Пока что это выглядит очень многообещающим, по крайней мере, на двух моделях животных, которые мы протестировали», - сказал Чопра, профессор микробиологии и иммунологии, который начал изучать бактерии, вызывающие чуму, Yersinia pestis, примерно в 2002 году.

Толчком для его работы стали атаки сибирской язвы 2001 года, когда письма, содержащие сибирскую язву, были отправлены по почте в средства массовой информации и офисы Конгресса. Конгресс потребовал от министерств здравоохранения и социальных служб и сельского хозяйства регулировать определенные биологические агенты и токсины, которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья населения. Бактерии, вызывающие чуму, заняли первое место в списке - микробы первого уровня, наиболее подверженные риску биотерроризма. Он находится в плохой компании наряду с сибирской язвой, лихорадкой Эбола, оспой и ящуром.

Эта история KHN также была опубликована в Newsweek. Его можно переиздать бесплатно (подробности).

Но 2001 год был не первым случаем, когда чума рассматривалась как потенциальное биологическое оружие. «Существует история использования или развития чумы в качестве агента биотерроризма», - сказал доктор Пол Мид, медицинский эпидемиолог из Центров по контролю и профилактике заболеваний.

Япония могла распространять зараженных чумой блох в определенных частях Китая во время Второй мировой войны, и как США, так и Советский Союз рассматривали распространение чумных бактерий в виде аэрозоля во время холодной войны.

Существует три типа чумной инфекции: бубонная, септическая и легочная, и все они вызываются бактериями Yersinia pestis.

При отсутствии лечения бубонная форма вызывает смертность от 40 до 70 процентов, а легочная и септическая чума практически всегда приводят к летальному исходу. В доантибиотическую эпоху (1900-1941 гг.) Смертность среди инфицированных чумой в США колебалась от 66 до 93 процентов. Но сейчас для лечения всех трех штаммов используются такие антибиотики, как стрептомицин и гентамицин, так что смертность снизилась до 11 процентов.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2013 году во всем мире было зарегистрировано 783 случая чумы, в том числе 126 случаев смерти.

Поражает людей в сельских районах центральной и южной Африки, Центральной Азии и Индийского субконтинента, северо-восточной части Южной Америки и некоторых частях юго-запада США. Тремя наиболее эндемичными странами являются Мадагаскар, Демократическая Республика Конго и Перу. По данным CDC, в США ежегодно регистрируется в среднем семь случаев чумы среди людей.В 2015 году было зарегистрировано 16 случаев заболевания, в том числе двое подростков, которые посетили национальный парк Йосемити в Калифорнии. Четыре из 16 случаев закончились смертельным исходом. По данным CDC, на начало ноября было зарегистрировано только четыре случая, и все пациенты выздоровели.

Вакцины от чумы уже существуют, но у них есть серьезные недостатки. Один, сделанный из мертвых бактерий, одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, но больше не производится. Он защищал только от бубонной чумы, а не от более опасной легочной чумы.

Другая вакцина используется в эндемичных регионах, таких как Китай и бывший Советский Союз, но она не одобрена FDA из-за высокой вероятности возникновения серьезных побочных эффектов, таких как лихорадка, недомогание и головные боли.

Экспериментальные вакцины Чопры, опубликованные в журнале Nature, защищают от легочной чумы и не вызывают побочных эффектов.

Исследователи удалили по три гена в каждом из трех штаммов-кандидатов, чтобы ослабить - но не убить - бактерии. Штаммы больше не могли вызывать заболевание и вызывали устойчивый иммунный ответ у испытуемых животных.

Команда дала мышам по две дозы каждой вакцины, а затем проверила иммунитет животных с помощью высоковирулентных штаммов чумы. Через четыре месяца мышей защищали.

Два мутантных штамма также были успешно протестированы на крысах.

Chopra также разрабатывает вакцину против чумы другого типа, которая включает антигены бактерий. Он был протестирован на нечеловеческих приматах и ​​показал, что он «обладает высокой защитой».

«Иммунная система у всех разная, поэтому некоторые люди могут быть защищены, а некоторые нет», - сказал Чопра.«Наша цель - провести параллельные исследования, чтобы у нас было несколько вакцин-кандидатов».

Этот рассказ подготовлен Kaiser Health News, издающим California Healthline, редакционно независимую службу California Health Care Foundation.

Лидия Зурав: [email protected], @lydiazuraw

Связанные темы

Здравоохранение CDC FDA Вакцины

Бивалентная вакцина против тифа и чумы | FDA

Скачать аннотацию (PDF - 88 КБ)

Yersinia pestis (Y.pestis) является возбудителем чумы, обычно передающейся от животных человеку при укусе инфицированной блохи. Инфекция легких, вызванная Y. pestis, приводит к легочной чуме, которая очень заразна и обычно приводит к летальному исходу. Y. pestis может быть потенциальным биологическим оружием, потому что не существует методов профилактики или лечения.

Доступная для лицензии, изобретатели FDA разработали кандидатную оральную вакцину против чумы. Вакцина состоит из синтетической генной конструкции, экспрессирующей Y.pestis слитый антиген F1-V связан с сигналом секреции, что приводит к продукции больших количеств антигена F1-V. Слияние синтетических генов F1-V клонируется в Ty21a, аттенуированный штамм брюшного тифа, который лицензирован для использования человеком в качестве живой оральной бактериальной вакцины. Ty21a служит носителем для доставки слитых антигенов F1-V чумных бактерий. Комбинированное слияние F1-V в носителе Ty21a стимулирует устойчивый иммунный ответ у мышей. Существует возможность комбинировать оральную вакцину против чумы по настоящему изобретению с кандидатной оральной вакциной против сибирской язвы FDA, и это приведет к созданию простой в применении системы пероральной доставки для упрощения введения вакцины большому количеству реципиентов в чрезвычайных ситуациях.

Потенциальные коммерческие приложения Конкурентные преимущества
  • Вакцины против чумы
  • Лечение чумы и диагностика
  • Вектор хорошо охарактеризован
  • Простой производственный процесс
  • Возможная недорогая вакцина

Изобретатели: Деннис Копецко, Мануэль Осорио, Моника Фут

Интеллектуальная собственность:
Патент США №9 409 956, выдано 08.09.2016

Сфера продукции: Вакцины против чумы, лекарственные препараты от чумы, средства для диагностики чумы

Ссылка FDA: E-2011-007

Контактное лицо по вопросам лицензирования:
Ken Millburne, J.D.
Программа передачи технологий FDA
Электронная почта: [email protected]
Телефон: 301-346-3964

  • Текущее содержание с:

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *