Пиридоксин для собак дозировка: КАК СПАСТИ СОБАКУ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ

Какие витамины давать собаке, какие витамины нужны для собаки

Водорастворимые витамины

Витамин B (тиамин)
Историческая справка
Тиамин — первый витамин, открытый наукой. Но только в 1885 году было доказано его диетологическое происхождение, а в 1910 году причиной болезни бери-бери был признан дефицит тиамина.
Роль в организме
Тиамин, известный как витамин B1, играет важную роль в процессах метаболизма углеводов и жиров. Он обеспечивает полноценный рост и развитие щенка, поддерживает работу сердца, нервной и пищеварительной систем.
Основные источники
Дрожжи и ростки пшеницы содержат наибольшее количество тиамина. Также он содержится в мясе, отрубях и хлебных злаках.
Дефицит и избыток
Дефицит тиамина может вызвать алиментарный полиневрит у людей и животных. Это заболевание проявляется в мышечной слабости, проблемах опорно-двигательного аппарата, зрения, может вызвать конвульсии у собак и даже привести к смерти.

Витамин B (рибофлавин)
Рибофлавин был обнаружен в 1937 году, но его важная роль в предотвращении многих болезней была полностью изучена только в 1980-е годы.

Рибофлавин содержат пищевые добавки и витамины для шерсти собак, а также такие продукты, как дрожжи, печень и яйца. Витамин B2 также способствует здоровью кожи.
Он очень чувствителен к свету.
Вместе с витамином B3 рибофлавин участвует в энергообразовании.

Витамин B3 (ниацин)
Ниацин также известен как витамин PP и никотиновая кислота. В человеческом организме он помогает предотвратить пеллагру — серьезную болезнь, которая проявляется кожными, пищеварительными, неврологическими и гематологическими расстройствами. Дефицит ниацина может вызвать дерматит у собак. Наряду с другими витаминами группы В, ниацин помогает защищать кожу — он способствует синтезу кожного жира, особенно церамидов, что ограничивает обезвоживание кожного покрова.
У собак часть ниацина синтезируется из триптофана (аминокислоты), но этого количества недостаточно для удовлетворения ежедневной нормы. Потому необходимо убедиться, что выбранный вами корм для собак включает в себя данный витамин. Ниацин содержится в большинстве продуктов, особенно его много в мясе, рыбе и хлебных злаках.

Витамин B5 (пантотеновая кислота)
Пантотеновая кислота содержится во многих пищевых продуктах, поэтому дефицит ее наблюдается крайне редко и симптомы общие. За открытие ключевой роли витамина B5 в энергообразовании клеток Фриц Липман получил в 1953 году Нобелевскую премию в области химии.
В качестве элемента в коферменте A пантотеновая кислота участвует почти во всех метаболических процессах. Вместе с другими витаминами группы B (ниацином и холином) она помогает защищать кожу, способствуя синтезу кожных жиров.
Название этого витамина происходит от греческого слова pantos, которое означает «повсюду».
Главные источники — мясо, субпродукты и яйца.

Витамин B6 (пиридоксин)
Пиридоксин был обнаружен в середине XX столетия, но многие его функции в организме все еще изучаются. В качестве кофермента он играет огромную роль в различных метаболических процессах.
Содержится в дрожжах, ростках пшеницы и мясе.
Дефицит пиридоксина может повлечь за собой такие болезни собак, как различные нарушения нервной и кровеносной систем,  повреждения кожи.

Витамин B7 (биотин)
Также известный как витамин H, биотин — один из самых важных витаминов для здоровой кожи и блестящей шерсти животных. Кроме того, он способствует нормальному функционированию нервной системы.
Биотин был обнаружен в конце прошлого столетия во время исследования «болезни яичного белка». При этом заболевании употребление большого количества сырого яичного белка вызывало повреждения кожи, потерю волос и нейромышечные расстройства. Биотин выявили в дрожжах, ингибированных антибиотином, в сырых яичных белках.

Биотин для собак показан только при использовании антибиотиков, поскольку в их организме он вырабатывается кишечными бактериями.
Биотин участвует в расщеплении глюкозы, жирных кислот и некоторых аминокислот. Также он играет важную роль в синтезе ряда жирных кислот.
В значительных количествах он содержится в печени и почках.

Витамин B9 (фолиевая кислота)
Фолиевая кислота участвует в формировании тканей нервной системы. Ее дефицит может вызывать врожденные пороки у плода. Так, например, анемия у собак может быть предотвращена добавкой фолиевой кислоты в рацион. Данный витамин также сокращает у беременных самок риск рождения щенков с волчьей пастью.
Накапливающаяся в печени фолиевая кислота важна для быстрого размножения клеток (например, у плода), она участвует в синтезе важных компонентов ДНК. Нарушить этот процесс могут также заболевания печени, признаками которых являются потеря веса у собаки, сонливость, рвота, неприятный запах изо рта и т.п. Однако последний может также свидетельствовать о том, что у животного есть проблемы, связанные с состоянием ротовой полости. Поэтому крайне важно понимать, что ежедневная чистка зубов у собак — такая же важная процедура, как для человека.

У собак незначительное количество фолиевой кислоты вырабатывается кишечными бактериями. Но все же собачий корм должен содержать в себе фолиевую кислоту для того, чтобы животное могло получать ее при кормлении.
Дрожжи — хороший источник фолиевой кислоты, наряду с печенью и зелеными овощами, такими как шпинат.

Витамин B12 (кобаламин)
Кобаламин был открыт в середине XX века. Это единственный витамин, содержащий минерал (кобальт). Он является коферментом во многих важных биохимических реакциях, также В12 играет основную роль в синтезе белков и образовании эритроцитов.

Кобаламин содержится только в продуктах животного происхождения (печени, почках, сердце, легких, рыбе и мясе). Дефицит этого витамина может наблюдаться при использовании вегетарианских диет, патологии желудочно-кишечного тракта, некоторых онкологических заболеваниях.

Холин
Холин не является витамином в истинном смысле этого слова, поскольку в небольшом количестве может синтезироваться в печени животных. Но этого количества недостаточно для удовлетворения ежедневной потребности организма, поэтому собакам необходимо его получать c рационом.
Холин является компонентом фосфолипидов, входящих в структуру клеточных мембран. Также он участвует в защите кожи от обезвоживания.
В сочетании с фосфором холин становится лецитином и формирует часть клеточных мембран и липопротеинов крови. Холин также является компонентом ацетилхолина, участвующего в передаче нервных импульсов.

Большое количество холина содержится в мясе, печени, сердце, яйцах и сое.
Холин необходим для предотвращения патологического накопления жирных кислот в печени.
Узнайте больше о профессиональном сообществе PEDIGREE^®!

ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК инструкция по применению, состав, показания, противопоказания, побочные эффекты – таблетки

ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК 📜 Инструкция по применению ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК 💊 Состав препарата ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК ✅ Применение препарата ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК 📅 Условия хранения ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК ⏳ Срок годности ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности Описание лекарственного препарата ветеринарного назначения ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК для специалистов и утверждено компанией-производителем для электронного издания справочника Видаль Ветеринар 2013 года Дата обновления: 2012. 11.29 Лекарственная форма ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК Таблетки рег. №ПВР-2-13.12/02831 от 05.06.12 — Бессрочно Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки круглой формыформы, специфического запаха; Фармавит Neo Ск, Ск-БК, Ск-М — от белого до серого или до светло-коричневого цвета с точечными вкраплениями, Фармавит Neo Ск-Ш, Ск-С — светло-зеленого цвета. Кормовую добавку выпускают в 5 видах: Ск для собак; Ск-Ш для собак «Совершенство шерсти»; Ск-БК для беременных и кормящих собак; Ск-М для щенков «Энергия роста»; Ск-С для собак старше 8 лет. В 1 таблетке содержится: Вид добавки Действующие вещества: Ск Ск-Ш Ск-БК ретинол, МЕ 400 400 560 колекальциферол, МЕ 80 80 112 токоферол, мкг 1000 1000 1400 тиамин, мкг 60 75 105 рибофлавин, мкг 80 100 140 пантотенат кальция, мкг 480 750 840 никотинамид, мкг — 750 — пиридоксин, мкг 30 37.5 52.5 фолиевая кислота, мкг 25 30 42 цианокобаламин, мкг 0. 4 0.5 0.7 биотин, мкг 1.5 3.75 3.5 таурин, мг — — 1.75 метионин, мг — 10 14 L-карнитина L-тартрат, мкг — — 35 парааминобензойная кислота, мкг — 15 — спирулина, мг — 5 — кальций, % не менее 4 — 17.5 фосфор, % не менее 2.5 — 11 Вспомогательные вещества: дрожжи пивные сухие неактивные, г 0.37 0.05 — полуфабрикат костный, г 0.085 — 0.548 молоко сухое обезжиренное, г 0.015 0.2 0.06 сахар молочный, г — 0.196 — сахар, г 0. 015 0.015 0.02 желатин, г — — 0.02 инулин, г — — — целлюлоза микрокристаллическая, г — — — вкусовая добавка, г 0.005 0.005 0.006 кальций стеариновокислый, г 0.005 0.005 0.001 аэросил, г — 0.005 — тальк, г — — 0.01 Вид добавки Действующие вещества: Ск-М Ск-С ретинол, МЕ 350 400 колекальциферол, МЕ 70 80 токоферол, мкг 700 1000 тиамин, мкг 52.5 75 рибофлавин, мкг 70 100 пантотенат кальция, мкг 420 750 никотинамид, мкг 525 750 пиридоксин, мкг 28 37. 5 фолиевая кислота, мкг 21 30 цианокобаламин, мкг 0.35 0.5 биотин, мкг 1.75 3.75 таурин, мг — 1 метионин, мг — 10 L-карнитина L-тартрат, мкг 21 — парааминобензойная кислота, мкг — 15 спирулина, мг — 5 кальций, % не менее 17.5 — фосфор, % не менее 11 — Вспомогательные вещества: дрожжи пивные сухие неактивные, г — 0.05 полуфабрикат костный, г 0.564 — молоко сухое обезжиренное, г 0.065 0.125 сахар молочный, г — 0.1 сахар, г 0.02 0.015 желатин, г 0. 02 — инулин, г — 0.075 целлюлоза микрокристаллическая, г — 0.1 вкусовая добавка, г 0.006 0.005 кальций стеариновокислый, г 0.001 0.005 аэросил, г — 0.005 тальк, г 0.01 — Диапазон допустимых отклонений содержания витаминов — 25%, аминокислот — 20%.Содержание вредных примесей (тяжелых металлов и др.) не превышает норм, действующих в Российской Федерации. Добавка кормовая не содержит генно-модифицированных продуктов и организмов. Расфасованы по 90 шт. в пакеты из пленки пищевой полимерной или комбинированной. Пакеты укладывают в картонные коробки или тубы картонно-навивные или банки полимерные. Каждую единицу фасовки маркируют с указанием наименования организации-производителя, ее товарного знака и адреса, названия и назначения добавки, состава и гарантированных показателей, способа применения, регистрационного номера, номера партии, даты производства, срока и условий хранения, массы и количества таблеток в упаковке, информации о соответствии, надписи «Для животных», обозначения стандарта организации, штрихового кода и снабжают инструкцией по применению. Фармакологические (биологические) свойства и эффекты Биологические свойства добавки кормовой обусловлены наличием витаминов, аминокислот, кальция и фосфора, спирулины, инулина, целлюлозы микрокристаллической, включенных в ее состав в оптимальном соотношении и с учетом физиологической потребности собаки. Кроме того, в состав добавки кормовой входят пивные дрожжи, в которых высокое содержание витаминов группы В, легкоусвояемого белка, содержащего все незаменимые аминокислоты, незаменимые жирные кислоты, макро- и микроэлементы, такие как магний, железо, марганец, цинк и другие. Применение добавки кормовой устраняет явления витаминной недостаточности, способствует нормализации углеводного, белкового, жирового и минерального обменов, устранению нарушений в развитии шерстного покрова животных, стимулированию иммунитета, уменьшению повреждающего действия неблагоприятных факторов внешней среды, помогает сохранению беременности и рождению полноценного потомства, улучшает рост и развитие щенков. Недостаток таурина вызывает у животных нарушения в сетчатке глаза, ослабление и потерю зрения, перерождение сердечной мышцы, бесплодие или рождение нежизнеспособного потомства. Кальций и фосфор в форме биодоступных натуральных органических и минеральных комплексов легко усваиваются организмом и используются для построения костной ткани. Показания к применению препарата ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК для повышения сохранности, улучшения состояния шерстного и кожного покровов, а также повышения воспроизводительных качеств у собак. Порядок применения Витаминно-минеральньш комплекс Фармавит Neo для собак назначают ежедневно скормом или независимо от приема основного корма: Вид добавки Доза в сутки Продолжительность приема Ск, Ск-Ш, Ск-С 1 таб. на 3 кг живой массы тела В течение 2 месяцев с повторением курса через 1 месяц Ск-БК беременным собакам: 1-2 таб. на 3 кг живой массы тела кормящим собакам: 2-4 таб. на 3 кг живой массы тела Весь период беременности и кормления Ск-М щенкам: 1 таб. на 2 кг живой массы В течение 2 месяцев с повторением курса через 1 месяц При ярко выраженных признаках недостатка витаминов в организме дозу можно увеличить до 2 таб. на 3 кг живой массы тела, но длительность приема должна быть не более 3 недель. Побочные эффекты При применении витаминно-минерального комплекса Фармавит Neo для собак в рекомендуемых количествах побочных явлений и осложнений не выявлено. Противопоказания к применению препарата ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК Противопоказаний не установлено. Особые указания и меры личной профилактики Использование витаминно-минерального комплекса Фармавит Neo для собак с витаминными лекарственными препаратами и кормовыми добавками требует консультации с ветеринарными специалистами. Меры личной профилактики При работе с витаминно-минеральным комплексом Фармавит Neo для собак следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с кормовыми добавками для животных. Условия хранения ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК Кормовую добавку следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от — 30°С до + 25°С. Срок хранения 18 месяцев со дня изготовления. Запрещается использовать добавку кормовую по окончании срока хранения. Контакты для обращений НПП ФАРМАКС ЗАО 610033 Киров, Солнечная ул. 7 Тел.: 8 (8332) 52-66-33, 51-40-27, 51-18-00, 52-66-31, 51-18-00 Оставить отзыв Пожалуйста, заполните поля и убедитесь в их правильности Спасибо за Ваш отзыв, он будет опубликован после проверки ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК отзывы Помогите другим с выбором, оставьте отзыв об ФАРМАВИТ NEO ДЛЯ СОБАК Оставить отзыв Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Пиридоксин: инструкция, цена, аналоги | раствор для инъекций

фармакодинамика. Пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆) содержится в растениях и органах животных, особенно в неочищенных зернах злаковых культур, в овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке. Достаточно много витамина В₆ содержится в дрожжах. Потребность в витамине В₆ удовлетворяется продуктами питания; частично он синтезируется также микрофлорой кишечника.

Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, ГАМК, гистамина, улучшает использование ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень ХС и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму, стимулирует гемопоэз. При атеросклерозе витамин В₆ улучшает липидный обмен.

Пиридоксин при атеросклерозе и сахарном диабете снижает содержание гликозилированного гемоглобина, кроме того, пиридоксин действует как диуретик: помогает снижать повышенное АД.

Установлено, что пиридоксин положительно влияет на продуцирование норэпинефрина и серотонина, повышая их продуцирование при депрессии, что связано с его участием в качестве кофактора дофа-декарбоксилазы в процессе синтеза катехоламинов.

Пиридоксин может увеличивать время свертывания и ингибировать агрегацию тромбоцитов, что, вероятно, объясняется связыванием пиридоксальфосфата с фибриногеном и со специфическими аминогруппами на поверхности тромбоцитов.

Фармакокинетика. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы крови связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани. Накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, экскретируется в грудное молоко. T_½ — 15–20 дней. Выделяется почками (при в/в введении — с желчью (2%), а также при гемодиализе.

гипо- и авитаминоз витамина В₆. Комплексное лечение при токсикозе беременных, атеросклерозе, анемии (в том числе сидеробластной), лейкопении, заболеваниях нервной системы (радикулит, неврит, невралгия, паркинсонизм, болезнь Литтла), депрессии инволюционного возраста, остром и хроническом гепатите, себорееподобном и несеборейном дерматите, опоясывающем лишае, нейродермите, псориазе, экссудативном диатезе, при выведении из запоя и синдроме похмелья. Назначать также при воздушной и морской болезнях, болезни Меньера. Пиридоксина гидрохлорид предупреждает или уменьшает выраженность токсичных эффектов (особенно при полиневрите) при лечении противотуберкулезными препаратами. Лечение при пиридоксинзависимых судорогах.

препарат Пиридоксин-Дарница вводить в/м, в/в или п/к в случаях, когда пероральный прием невозможен.

Курс лечения индивидуален и определяется типом и тяжестью заболевания.

Р-р готовить непосредственно перед применением — разовую дозу препарата разводят в 1–2 мл воды для инъекций или 0,9% р-ре натрия хлорида.

Взрослым. Гиповитаминоз В₆: препарат назначать в суточной дозе 50–100 мг (1–2 мл) за 1–2 введения. Курс лечения — 3–4 нед.

Сидеробластная анемия: препарат назначать в/м в суточной дозе 100 мг (2 мл) 2 раза в неделю. Одновременно рекомендуется принимать фолиевую кислоту, рибофлавин, витамин В₁₂).

Депрессия инволюционного возраста: препарат назначать в/м в дозе 200 мг (4 мл) в сутки. Курс лечения — 20–25 инъекций.

Применение препаратов группы изониазида: препарат назначать в суточной дозе 5–10 мг (0,1–0,2 мл) в течение всего курса лечения изониазидом.

Передозировка препаратов группы изониазида: на каждый 1 г передозированного препарата вводят в/в 1 г (20 мл) пиридоксина со скоростью 0,5 г/мин. При передозировке изониазида свыше 10 г пиридоксин вводить в/в в дозе 4 г (80 мл), а затем в/м — по 1 г (20 мл) препарата каждые 30 мин. Общая суточная доза — 70–350 мг/кг.

Токсикоз беременных: препарат назначать в/м в дозе 50 мг (1 мл) в сутки. Курс лечения — 10–20 инъекций.

Пиридоксинзависимая анемия (макроцитарная, гипохромная с повышением уровня железа в плазме крови): препарат назначать в суточной дозе 50–200 мг (1–4 мл). Курс лечения — 1–2 мес. В случае отсутствия эффекта следует переходить на другой вид терапии.

Пиридоксинзависимый синдром, включая пиридоксинзависимые судороги: препарат назначать в/в или в/м в дозе 50–500 мг (1–10 мл) в сутки. В/в вводить со скоростью 50 мг/мин. Курс лечения — 3–4 нед.

Паркинсонизм: препарат назначать в/м в дозе 100 мг (2 мл) в сутки. Курс лечения — 20–25 дней. Через 2–3 мес — повторный курс. По другой схеме лечения: препарат назначать в/м в начальной суточной дозе 50–100 мг (1–2 мл), а потом ежедневно дозу повышвать на 50 мг (1 мл) и доводить до 300–400 мг (6–8 мл) в сутки однократно. Лечение осуществляется курсами в 12–15 дней.

Другие показания: препарат назначать в суточной дозе 50–100 мг (1–2 мл) за 1–2 введения.

Детям. Гиповитаминоз В₆: дозу препарата врач назначает индивидуально из расчета 1–2 мг/кг массы тела в сутки. Курс лечения — 2 нед.

Пиридоксинзависимые судороги: препарат назначать в/м или в/в струйно в дозе 50–100 мг (1–2 мл) в сутки. В/в вводить со скоростью 50 мг/мин. Максимальные дозы для детей не установлены.

Передозировка препаратов группы изониазида: на каждый 1 г передозированного препарата вводить в/в 1 г (20 мл) пиридоксина. Если доза изониазида неизвестна, пиридоксин вводить из расчета 70 мг/кг массы тела. Максимальная доза — 5 г (100 мл).

гиперчувствительность к компонентам препарата. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки (в связи с возможным повышением кислотности желудочного сока). Заболевания печени, протекающие с тяжелой функциональной недостаточностью. ИБС.

при применении препарата возможны следующие побочные реакции:

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, боль в области сердца;

со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, возбуждение, нарушение координации, парестезии, онемение в конечностях, появление ощущения сжатия в конечностях — симптом чулок и перчаток, потеря сознания и развитие судорог при быстром в/в введении;

со стороны дыхательной системы: затрудненное дыхание;

со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, боль в эпигастральной области, изжога, повышение желудочной секреции;

со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение уровня фолиевой кислоты;

со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, крапивница, высыпания, зуд, гиперемия кожи, дерматит, отек Квинке, фотосенсибилизация;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: угнетение лактации в период кормления грудью;

нарушения в месте введения: изменения в месте введения, включая гиперемию, зуд, жжение в месте инъекций;

общие нарушения: слабость, лихорадка.

применять с осторожностью пациентам с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе (из-за возможного повышения кислотности желудочного сока), при функциональной недостаточности печени (пиридоксин в высоких дозах может ухудшать ее функцию).

Обмен пиридоксина нарушается при регулярном употреблении алкоголя.

Может привести к ложноположительной пробе на уробилиноген с использованием реактива Эрлиха.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат назначать в период беременности при токсикозе беременных и при рвоте у беременных. При назначении препарата в период кормления грудью возможно угнетение лактации.

Дети. Препарат можно применять в педиатрической практике. Вводить в/м и в/в. Дозы и режим введения зависят от патологии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами в связи с возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы.

диуретики: при комбинированном применении с пиридоксином усиливается действие диуретиков.

Гормональные контрацептивы, циклосерин, пеницилламин, изониазид, гидралазина сульфат, этионамид, иммуннодепрессанты: при комбинированном применении с пиридоксином снижается эффект последнего.

Снотворные и седативные средства: при комбинированном применении с пиридоксином ослабляется снотворный эффект.

Противопаркинсонические средства: при комбинированном применении с пиридоксином снижается эффективность средств для лечения болезни Паркинсона.

Фенитоин: при комбинированном применении с пиридоксином ослабляется действие фенитоина.

Кортикостероиды: при комбинированном применении с пиридоксином уменьшается количество витамина В₆ в организме.

Глутаминовая кислота, аспаркам: при комбинированном применении с пиридоксином повышается стойкость к гипоксии.

Сердечные гликозиды: при комбинированном применении с пиридоксином повышается синтез сократительных белков в миокарде.

Трициклические антидепрессанты: при комбинированном применении с пиридоксином последний устраняет побочные эффекты трициклических антидепрессантов, связанные с их антихолинергической активностью (сухость во рту, задержка мочи).

Препараты левомицетина резорбтивного действия: при комбинированном применении с пиридоксином последний предупреждает офтальмологические осложнения, которые возникают при длительном применении препаратов левомицетина резорбтивного действия (синтомицина, хлорамфеникола).

Несовместимость. Нельзя смешивать р-р пиридоксина в одном шприце с р-ром тиамина (витамин В₁), р-ром цианокобаламина (витамин В₁₂), щелочными р-рами, солями железа и р-рами окислителей. Инъекции пиридоксина желательно делать не раньше чем через 12 ч после инъекции тиамина.

Не рекомендуется смешивать в одной инфузионной системе или в одном шприце с такими лекарственными средствами: адреномиметиками, ампициллина натриевой солью, амфотерицином В, аскорбиновой кислотой, другими витаминами группы В, фитоменадионом, дипиридамолом, оксиферискорбоном натрия, производными фенотиазина (хлорпромазин), фуросемидом, этамзилатом, эуфиллином.

симптомы: увеличение выраженности побочных эффектов; нарушение обмена белков, углеводов и липидов; дегенеративные изменения в ЦНС (периферическая нейропатия) и паренхиматозных органах (нарушения процессов обмена, связанные со значительным снижением активности никотинамидных коферментов НАД и НАДФ и дефицитом никотиновой кислоты). Симптомы периферической нейропатии: гиперстезия, парестезия, мышечная слабость. Возможны сенсорные нейропатии с прогрессирующим нарушением ходьбы, ощущением онемения и покалывания в ногах и руках, частичное облысение, снижение сопротивляемости организма инфекциям, снижение активности противосвертывающей системы крови. При длительном применении в высоких дозах развивается гипервитаминоз В₆, который характеризуется резким снижением содержания белка в мышечной ткани и внутренних органах. На ранних стадиях гипервитаминоза В₆ могут появиться: сыпь на коже, головокружение, судороги. При отмене препарата эти симптомы исчезают.

Лечение. Отмена препарата, симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Пиридоксина гидрохлорид: актуальная информация о витамине

Пиридоксин представляет собой одну из изоформ витамина В₆, медиатора обмена веществ и кофермента белков, отвечающих за метаболизм и регуляцию усвоения белка. В человеческом организме пиридоксин преобразуется в активную форму — пиридоксальфосфат (пиридоксаль-5′-фосфат). Это вещество участвует в синтезе таких нейромедиаторов, как глицин, ГАМК, дофамин, норадреналин и серотонин. Так что пиридоксин — один из ключевых факторов регуляции возбудимости ЦНС. По своей химической структуре пиридоксин подобен производным 3-оксипиридина, так что оказывает антиоксидантное и антигипоксическое действие, а также активирует антиноцицептивную систему и потенцирует действие анальгетических препаратов (Лизогуб Н.В., 2011). В экспериментальном исследовании модели ноцицептивного болевого синдрома (эксперимент был проведен на крысах) установлено, что пиридоксин в сочетании с тиамином и цианокобаламином значительно уменьшает выраженность боли и способствует снижению потребности в обезболивающих препаратах (Камчатнов П. Р., 2015). Кроме того, пиридоксин обеспечивает правильный синтез гемоглобина и равномерное снабжение клеток глюкозой (Артюшкин С.А., 2017), способствует увеличению внутриклеточных запасов магния, участвует в обмене гистамина, стимулирует дезинтоксикационные свойства печени, снижает концентрацию холестерина и липидов в плазме крови (Манушарова Р.А., 2010).

Суточная потребность в витамине колеблется от 0,3–0,5 мг для детей 1-го года жизни до 2,2 мг в период беременности и кормления грудью (дефицит витамина В₆ в период беременности может усугубляться из-за рвоты беременных) (Кузнецова И.А., 2018)). Эта потребность в норме покрывается за счет полноценного питания. Потребность в витамине В₆ возрастает при инфекционных заболеваниях, лихорадке, а также при приеме противозачаточных, противотуберкулезных, антибактериальных препаратов и при курении. Дефицит пиридоксина гидрохлорида проявляется нарушениями глутаминового обмена — депрессивностью, повышенной утомляемостью, нарушением работы гипоталамо-гипофизарной системы, в тяжелых случаях — судорогами. Кроме того, на дефицит витамина могут указывать нарушение кровообращения, мышечная слабость, артрит, выпадение волос и трещины в углах рта (Артюшкин С.А., 2017). Дефицит пиридоксина гидрохлорида также может стать причиной развития полинейропатии. В основе патогенеза лежит процесс демиелинизации нервных волокон, который обусловлен нарушением синтеза сфингомиелина (Луцкий Е.И., 2013).

Интересно, что в человеческом организме практически нет депо пиридоксина, так что полное исключение витамина В₆ из рациона приводит к проявлениям авитаминоза уже через 5–7 дней (Дадак К., 2013).

Клинический опыт применения пиридоксина

Пиридоксина гидрохлорид в сочетании с другими витаминами группы В и НПВП применяется в комплексной терапии скелетно-мышечных болевых синдромов, в том числе дорсалгии и туннельных нейропатий (Пизова Н.В., 2020), причем при быстром выборе длительности лечения следует ориентироваться на скорость устранения симптомов — при наличии признаков поражения периферической нервной системы и высокой вероятности формирования хронического болевого синдрома длительность лечения может составлять несколько недель, в то время как при быстром купировании болевого синдрома можно сократить курс инъекционной терапии до минимума (Камчатнов П. Р., 2020).

Описан опыт успешного применения пиридоксина для купирования винкристин-индуцированной нейропатии (в частности нейропатии зрительного нерва) у ребенка с саркомой Юинга (Малевич О.Б., 2015).

На экспериментальной модели аллергического неврита у кроликов установлено, что пиридоксин положительно влияет на процессы регенерации нервов (Путилина М.В., 2011), что и поясняет эффективность применения пиридоксина гидрохлорида для лечения нейропатий различного генеза.

Рекомендуется включать пиридоксина гидрохлорид (в виде инъекций) в комплексную терапию соматогенных атипичных депрессий. Их патогенез связан с дефицитом серотонина в синаптических структурах головного мозга, а для синтеза серотонина требуется пиридоксин. Курс инъекционной терапии обычно составляет 10–15 дней, в то время как курс лечения в целом занимает 2–6 мес (Скрыль Е.В., 2013).

Пиридоксина гидрохлорид в комбинации с препаратами магния (в таблетированной форме) рекомендуется для лечения синдрома вегетативной дистонии у подростков. Пиридоксин усиливает действие магния относительно регуляции циклов сна-бодрствования, настроения, пищевого поведения и т. д. (Акарачкова Е.С., 2011).

Рекомендуется назначать пиридоксина гидрохлорид пациентам с синдромом диабетической стопы — он позволяет регулировать обмен ключевых нейромедиаторов и аминокислот при критической ишемии нижней конечности (Ахметянов Л.А., 2012).

Пиридоксина гидрохлорид: применение в интенсивной терапии

Установлено, что комплекс нейропротекторов и антиоксидантов (в который входит и пиридоксина гидрохлорид) эффективен для лечения делириозного синдрома, который возникает на фоне эндогенной интоксикации любого генеза (например острый панкреатит): ускоряет восстановление ясного сознания и нормализует функции вегетативной нервной системы (Лизогуб Н.В., 2011).

Описана пиридоксинзависимая эпилепсия — редкая и тяжелая форма эпилепсии, которая характеризуется фармакорезистентными неонатальными судорогами (судороги в период новорожденности). Это заболевание является генетическим — наследуется по аутосомно-рецессивному типу; характеризуется хорошим терапевтическим ответом на введение терапевтических доз витамина В₆ при неэффективности стандартной противоэпилептической терапии. Пиридоксальфосфат инактивирует процессы патологического метаболизма лизина, продукты которого и вызывают судороги. Как свидетельствует клинический опыт, для достижения ремиссии пациенту пожизненно необходимо получать пиридоксина гидрохлорид в дозе 200–300 мг/сут (Кожанова Т.В., 2019). Пиридоксина гидрохлорид при этом выступает не только в качестве терапевтического, но и в качестве диагностического средства: для подтверждения диагноза используется проба с пиридоксином — купирование судорожных приступов после нескольких дней введения лечебных доз пиридоксина (Белоусова Е.Д., 2016).

Пиридоксин применяется для лечения изониазидной интоксикации в случае намеренной или случайной передозировки. Изониазид метаболизируется путем дегидразирования. Образовавшиеся гидразоны ингибируют пиридоксинкиназу — ключевой фермент преобразования пиридоксина в пиридоксаль-5-фосфат. В результате снижается синтез ГАМК в ЦНС, что проявляется острыми психотическими реакциями, угнетением сознания, судорогами. Для лечения передозировки используется промывание желудка для выведения невсосавшихся остатков препарата, форсированный диурез/экстракорпоральные методы детоксикации для выведения той части препарата, которая уже попала в кровеносное русло. Кроме того, вводится пиридоксин в виде в/в инъекций из расчета 1:1 (в граммах принятого изониазида) или, если количество принятого вещества неизвестно, — 70 мг/кг массы тела (Музуров К.В., 2016).

Пиридоксина гидрохлорид: заключение

Пиридоксина гидрохлорид — важный витамин, который участвует во многих обменных процессах, в первую очередь в нервной ткани. Его назначение показано при расстройствах ЦНС и периферических нейропатиях различного генеза. Инъекционная форма пиридоксина гидрохлорида успешно дополняет мероприятия интенсивной терапии при токсических поражениях ЦНС, а также острых повреждениях периферических нервов.

Дата добавления: 10.01.2022 г.

Сколько витамина B я могу дать своей собаке?

Сколько B комплекса я должен дать моей собаке?

Предоставляемая информация обычно включает следующее: Показания к применению комплекса витаминов B. Предупреждения и предостережения для комплекса витаминов B. Информация о направлении и дозировке Vitamin B Complex.
…
Дозировка и администрирование.

Телята и жеребята	От 3 до 5 мл
Взрослые овцы и свиньи	От 3 до 5 мл
Собаки	От 0.5 до 2 мл
Кошки	От 0.5 до 1 мл

Могу ли я дать моей собаке человеческий витамин B?

Безопасные витамины

Витамины B-комплекса могут принести собакам множество преимуществ, включая улучшение здоровья сердца, кожи и пищеварения. Витамин С, ниацин, биотин и фолиевая кислота также безопасны для собак.

Сколько витамина B нужно собаке в день?

Суточная потребность собаки составляет 100 мкг на кг. масса тела. Пиридоксин также является одной из растворимых фракций комплекса витаминов B. Он содержится в дрожжах, нежирном мясе, почках, молоке, патоке, бобовых, зерновых и побочных продуктах пшеницы.

Что является хорошим источником витамина B для собаки?

Большинство собак получают много этого питательного вещества из пищи. B12 содержится в мясе (особенно мясных субпродуктах), рыбе, птице, яйцах и молочных продуктах. У здоровой собаки поджелудочная железа, кишечник, печень и почки необходимы для правильного поглощения и хранения этого B12.

Что витамин B делает для собак?

Витамины группы B для собак

Рибофлавин, B12 и ниацин помогают улучшить функцию ферментов. Витамин B6 особенно важен. Этот витамин отвечает за выработку глюкозы, функцию красных кровяных телец и нервной системы, регуляцию гормонов, иммунный ответ, синтез ниацина и активацию генов.

Собакам скучно?

Собаки — существа социальные, и им очень легко надоесть, если им не уделять должного внимания. Скучающие собаки найдут чем заняться, но то, что приносит собаке большое удовольствие, часто может быть разрушительным для вашего дома и даже опасным для вашего питомца.

Каков токсический уровень витамина D для собак?

Причины отравления витамином D у собак

Может потребоваться всего лишь 0.1 мг / кг, чтобы вызвать отравление витамином D. Это примерно 0.45 мг на 10 фунтов веса тела. Смертельная доза составляет около 2 мг / кг, что составляет около 9 мг для 10-фунтовой собаки.

Могу ли я дать моей собаке человеческий рыбий жир?

Некоторые формы рыбьего жира более концентрированы, чем другие, что позволяет принимать меньше жира, сохраняя при этом соответствующий уровень жирных кислот омега-3. Все три формы рыбьего жира обычно считаются безопасными как для собак, так и для людей при рекомендуемых уровнях приема.

Что произойдет, если собаки будут есть витамины для человека?

Хотя вы можете подумать, что ваши поливитамины не представляют для собаки большого риска отравления, они могут быть ядовитыми при приеме внутрь в больших количествах. В поливитаминах обычно содержатся 4 потенциально токсичных ингредиента, включая ксилит, витамин D, железо и кальций.

Как я могу повысить иммунную систему моей собаки?

6 простых шагов по укреплению иммунной системы вашей собаки

1. Держите щенка в чистоте. Все мы знаем, насколько важна правильная гигиена для нашего здоровья. …
2. Контроль веса. Чем выше вес собаки над ее идеальным весом, тем сильнее будет сопротивляться ее иммунная система. …
3. Здоровая диета. …
4. Держите игрушки и миски в чистоте. …
5. Избавьте свою собаку от стресса. …
6. Вет-чек.

Какая лучшая витаминная добавка для собак?

Лучшие витамины для собак

• Лучший витамин для собак в целом. Мультивитамины для собак Finn Store All-in-1. …
• Второе место. HardyPet Complete — комплексные витамины для собак. …
• Претендент. Lifestage Select Premium для взрослых собак. …
• Также учтите. Витамины для собак Nupro Custom Electrolyte Formula. …
• Лучшие витамины для собак. Pet Naturals Добавка для тазобедренных суставов и суставов для собак.

Может ли слишком много витаминов B навредить вам?

Побочные эффекты и риски

Хотя стандартная дозировка, похоже, не причиняет вреда, чрезмерно высокие дозы некоторых витаминов группы В могут быть опасны. Перед приемом очень высоких доз добавок B-комплекса проконсультируйтесь с врачом. Возможные побочные эффекты витаминов группы B: Повышенный уровень сахара в крови.

Каковы симптомы нехватки витамина B?

Симптомы дефицита витамина B12

• Слабость, усталость или головокружение.
• Учащенное сердцебиение и одышка.
• Бледная кожа.
• Гладкий язык.
• Запор, диарея, потеря аппетита или газы.
• Нервные проблемы, такие как онемение или покалывание, мышечная слабость и проблемы с ходьбой.
• Потеря зрения.

Что витамин B делает для животных?

Он участвует во многих важных биохимических реакциях в качестве кофермента и играет главную роль в синтезе белков и производстве красных кровяных телец. Витамин B12, также известный как кобаламин, в основном содержится в продуктах животного происхождения (мясе и субпродуктах) и очень стабилен при термической обработке пищевых продуктов.

Полезны ли яйца для собак?

Яйца полезны для собак. Конечно, они богаты белком, но помимо этого яйца также являются хорошим источником линолевой кислоты и жирорастворимых витаминов, таких как витамин А. Все они прекрасны для кожи и шерсти собаки », — говорит Демпси.

Что делать при отравлении собаки

Во многих городах Украины распространяется движение догхантеров, которые умышленно травят домашних и уличных собак и кошек. Злоумышленники раскидывают колбасу и паштет с ядом в местах выгула домашних или обитания бездомных животных. Проект Animal ID собрал рекомендации о том, как избежать отравления и что делать, если яд уже попал в организм животного.

Чтобы избежать возможного отравления, ветеринарный врач «Центра современной ветеринарной медицины» Василий Алексеенко рекомендует:

• дрессировать свою собаку не подбирать ничего с земли;
• внимательно проверять площадки для выгула, особенно на наличие кусочков колбасы или паштета;
• иногда для безопасности надевать намордник;
• иметь при себе пиридоксин (В6) и фитоменадион (К1, торговая марка «Канакион» или «Канавит»).

Если вы поняли, что животное все же отравили, нужно немедленно доставить его в ветеринарную клинику. Сделать это нужно в течение 30 минут с момента появления симптомов. Симптомы отравления зависят от препарата. При отравлении противотуберкулезными препаратами может наблюдаться нарушение координации, сильное слюноотделение и пена изо рта, вой, затрудненное дыхание, потеря сознания, конвульсии. Симптомы при отравлении мышьяком — вялость, отдышка, отсутствие аппетита, судороги, кома, дрожь, учащенное дыхание, подкожные кровоизлияния, кровавая рвота, кровавый или черный понос.

По дороге в клинику нужно:

• Вызывать рвоту. Скормите собаке поваренную соль из расчета 1 ст. ложка соли на животное весом 10-20 кг. И напоите ее большим количеством воды. Если за 10-15 минут рвоты нет, процедуру нужно повторить. Конечно, в этот момент желательно уже быть в ветеринарной клинике.
• Вколоть подкожно или внутримышечно пиридоксин B6 из расчета 70 мг/кг массы тела животного (если одна ампула содержит 50 мг/мл, тогда это 1,5 мл/кг массы тела животного). В среднем для собак весом до 10 кг — 20 ампул по 1 мл. Для собак массой 10-20 кг — 30 ампул по 1 мл. Для собак массой более 20 кг — 40 ампул по 1 мл. Или из расчета 70 мг действующего вещества/кг массы тела собаки. Важно! Пиридоксин B6 действует только в дозе не менее 1:1 к количеству яда, а оно чаще всего неизвестно, поэтому не бойтесь вколоть больше, чем надо.
• При симптомах отравления крысиным ядом ввести подкожно витамин К1 («Канакион» или «Канавит») в дозировке 2,5-5мг/кг массы тела животного. Препарат очень болезненный. Однако на современные яды от крыс, появившиеся в последнее время, хоть они и входят в группу зоокумаринов, антидот К1 не действует.
• Дать животному адсорбенты в первый час-полтора после вероятного отравления: активированный уголь, энтеросгель, сорбекс.
• Успокоить животное.

«Если случаи отравлений животных в вашем городе, районе не единичны, если вы увидели подозрительных людей, которые кормят бездомных животных и те со временем умирают или исчезают, или кого-то, кто раскладывает кусочки пищи в местах выгула собак, немедленно обращайтесь в полицию», — советуют зоозащитники.

Мария Трунова из общественной организации «Украинское объединение защитников животных» рекомендует предпринять следующие шаги:

• Обязательно сделайте забор крови и другие анализы для установления факта отравления во время пребывания в ветеринарной клинике или в специализированном учреждении;
• Получив результаты, обратитесь с заявлением о преступлении в ближайшее отделение полиции;
• Помогайте участковому в поиске свидетелей, ведь именно он будет осуществлять дальнейшее следствие.

Если животное погибло на месте или в ветеринарной клинике:

• Вызовите полицию по номеру 102 и дождитесь следственно-оперативной группы.
• Позвоните в коммунальное предприятие обращения с животными, если таковое имеется в вашем городе, для перевозки погибшего животного на хранение в холодильной камере.
• Проконтролируйте оформление всех протоколов, особенно перевозки трупа животного на ветеринарную экспертизу (в зависимости от города такую ​​экспертизу могут делать в различных учреждениях). Иногда суд принимает заключение обычной ветеринарной клиники.
• Получите заключение ветеринарной экспертизы и обратитесь с заявлением о преступлении в ближайшее отделение полиции.
• Помогайте следователю (участковому) в поисках свидетелей, привлекайте к делу как можно больше людей.
• Информируйте средства массовой информации о случаях отравления животных в вашем районе.
• Все время, пока идет следствие, держите на контроле это дело.
• Фиксируйте на фото или видео факт(ы) отравления и лицо, которое его совершило, это поможет успешному расследованию преступления.

Чтобы предотвратить отравления животных в своем городе, вы можете:

• Поговорить с вероятным отравителем, проинформировать его об ответственности, попытаться решить ситуацию и убедить его отказаться от своих действий;
• Сообщить о его намерениях вашему участковому;
• Распечатать информацию о том, что животные являются важной частью экосистемы города, а отравление животных карается Уголовным кодексом Украины и предусматривает наказание. Повесить распечатанную информацию на доске объявлений возле вашего подъезда;
• При угрозе жизни уличного животного обратиться за помощью к зоозащитным организациям и приютам для животных в вашем городе, найти временную передержку и пристроить животное.

Также зоозащитники напомнили, что, согласно ст. 17 Закона Украины «О защите животных от жестокого обращения», отравление животных — это запрещенный метод умерщвления, оно вызывает невероятные муки и страдания. Отравление — это жестокое обращение, которое, согласно ст.  299 Уголовного кодекса Украины, предусматривает наказание в виде ареста на срок до 6 месяцев или ограничение свободы на срок до 5 лет, или лишение свободы на срок от 3 до 8 лет.

Напомним, в декабре 2019 года на Нивках неизвестные опять отравили бездомных котов.

Экзекан, сахарные кубики против аллергии

Экзекан, сахарные кубики против аллергии

Подробности

Просмотров: 21754

ИНСТРУКЦИЯ
по применению препарата Экзекан (Eczekan)
для лечения острых и хронических незаразных
воспалительных заболеваний кожи аллергической природы

 

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Дексаметазон 1 мг; Никотинамид (витамин РР) 10 мг; Пиридоксин-гидрохлорид (витамин В6) 50 мг; Метионин 300 мг; Наполнитель до 8 г.

Экзекан представляет собой сахарный кубик белого цвета, весом 8 г, растворимый в воде. Выпускается в блистерах, содержащих 8 сахарных кубиков каждый, упакованы в картонную коробку по два блистера.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Действующее вещество препарата – дексаметазон, является синтетическим глюкокортикоидом с противовоспалительной активностью. Он стабилизирует проницаемость клеточных мембран и препятствует выработке медиаторов воспалительного процесса. Благодаря особенности химического строения, дексаметазон имеет гораздо большую противовоспалительную активность, чем естественные глюкокортикоиды. Дексаметазон легко всасывается в кишечнике, распространяется в тканях (часто в форме комплекса с белками плазмы крови), выводится с мочой.

Витаминные компоненты препарата, никотинамид (витамин РР) и пиридоксин (витамин В6), играют важную роль в клеточных окислительно-восстановительных реакциях, участвуют в процессах трансаминирования, декарбоксилирования аминокислот.
Пиридоксин также является коферментом в биохимических реакциях нервной ткани. Витамины легко всасываются в тонком кишечнике и транспортируются в клетки.

Четвертый компонент препарата, метионин, является жизненно важной аминокислотой, которая включается в различные биохимические реакции и метаболизируется в организме в виде многочисленных производных. Особенно необходим метионин для клеток печени и для синтеза кератина.

ПОКАЗАНИЯ

Лечение острых и хронических дерматитов и экзем аллергического происхождения, сопровождающихся зудом и расчесами.

ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Экзекан назначают внутрь, скармливая с руки хозяина, или принудительно в смеси с кормом или питьевой водой первые 4 суток в суточных дозах:

• Кошки и карликовые собаки (1-5 кг): 0,5 кубика в день;
• Маленькие собаки (5-15 кг): 1 кубик в день;
• Средние собаки (15-30 кг): 1,5 кубика в день;
• Большие собаки (30 кг и выше): 2 кубика в день;
• Следующие 8 суток препарат назначают по 1/2 от первоначальной дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В редких случаях у чувствительных к медикаментам животных возможна рвота.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Не применять беременным животным. Не применять при острых вирусных заболеваниях. Не применять при сахарном диабете.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре от 10° С до 25° С в сухом защищенном от света месте. Срок годности препарата 3 года со дня выпуска.

Экзекан сахарные кубики можно купить в ветеринарной аптеке ветклиники Котофей, Днепр. Цена должна быть уточнена.

Витамины для собак

жирорастворимые	водорастворимые
A, D, E, K	B1, B2, B3, B4, B5, B6, B12, Bc, C, H
для их утилизации необходимы жиры; необходимо давать строго дозировано, т. к. они имеют свойство накапливаться в организме и в больших дозах это опасно	принимать водорастворимые витамины относительно безопасно

Потребность собак в витаминах (на 1 кг массы тела):

Витамин	Взрослые собаки	Щенки, кормящие
А (ретинол)	100 МЕ	200 МЕ
D (кальциферол)	7 МЕ	20 МЕ
Е (токоферол)	2 мг	2,2 мг
К (филлохинон)	30 мкг	60 мкг
B1 (тиамин)	20 мкг	30 мкг
В2 (рибофлавин)	40 мкг	90 мкг
В3 (пантотеновая кислота)	50 мкг	200 мкг
В4 (холин-хлорид)	33 мг	55 мг
В5 (никотиновая кислота)	240 мкг	400 мкг
В6 (пиридоксин)	20 мкг	50 мкг
В12 (цианокобаламин)	0,7 мкг	0,7 мкг
Вс (фолиацин)	8 мкг	15 мкг
Н (биотин)	0,5 мг	1,5 мг
С (аскорбиновая кислота)	1 мг	1 мг

 I.

Жирорастворимые витамины:

Витамин А — ретинол

Существует в двух видах — чистом и в виде провитамина А — бета-каротина. Чистый содержится лишь в корме животного происхождения — в особенности в печени, яйцах, молоке; бета-каротин — в зеленых листьях овощей, в моркови.

Необходим для поддержания в нормальном состоянии структуры эпителиальной, нервной и других тканей, обеспечивает ряд жизненно важных физиологических функций, таких как рост, развитие, размножение, зрение.

Потребность — в среднем, 100-200 МЕ на 1 кг массы тела. Не менее 1/3 должен составлять чистый витамин, 2/3 — бета-каротин. 1 МЕ = 0,3 мкг чистого витамина А и 2 мкг бета-каротина. Потребность в этом витамине выше у молодых и старых животных, при нагрузках и инфекционных и паразитологических заболеваниях.

При недостатке — слизистая высыхает и роговеет, задерживается рост, ослабляется зрение, повышается восприимчивость глаз к заболеваниям, шерсть становится сухой и тусклой, происходят дегенеративные процессы в нервной ткани, нарушается координация движение, появляется слабость мышц.

При избытке — медленно набирается вес, повышается возбудимость, разрушается костное вещество и возникает предрасположенность к переломам.

Витамин D — кальциферол

Антирахитический витамин. Обеспечивает обмен кальция и фосфора, рост костей, ускоряет всасывание кальция в кишечнике.

Потребность — 7-10 МЕ на 1 кг массы тела. У щенков и молодых собак, а также беременных и лактирующих сук потребность выше.

Содержится в рыбьем жире, желтке яйца, молочных продуктах, солнечном свете (в коже из эргостерина под влиянием ультрафиолетовых лучей образуется витамин D).

При недостатке — рахит (деформация скелета, искривление костей из-за недостатка окостенения), атрофия костной ткани, размягчение костей, у молодых собак нарушается смена зубов, собака ест глину, лижет стены и полы.

При избытке (он может возникнуть даже от простого рыбьего жира) — токсическое действие на организм, повышение содержания кальция и фосфора в крови, известкование сосудов, повышается мочеиспускание, возникают кровавые поносы.

Для профилактики и лечения D-витаминной недостаточности применяют препараты эргокальциферола и рыбий жир. Даже при терапевтических мероприятих нельзя превышать дозу более чем в 5 раз. Витамин следует давать вместе с кальцием и фосфором для лучшего усвоения последних.

Витамин Е — токоферол

Обеспечивает функцию размножения, развитие мускулатуры, принимает участие в питании клеток, процессах выведения газов, а также повышении инфекционного иммунитета.

Содержится в растительном масле, особенно нерафинированном, в гречневой и овсяной крупе, сыром мясе, в молоке, сырых орехах и зернах масленичных растений, в зеленых листьях овощей и соевых бобах, в яичном желтке, кукурузе, сливочном масле и проросших злаковых.

Потребность — около 2 мг на 1 кг массы тела; повышается при кормлении с большим количеством полиненасыщенных жирных кислот, содержащихся в рыбе.

При недостатке — бесплодие, мышечная слабость, дискоординация движений, паралич конечностей, мышечная дистрофия.

К избытку содержания витамина Е собака относительно устойчива.

Для профилактики дают витамин и селенит поочередно. Селенит натрия вводят в корм а дозе 0,1 мг на 1 кг сухой массы корма.

Витамин К — филлохинон

Антигеморрагический витамин. Участвует в процессах свертывания крови, необходим для синтеза в печени функционально активных форм протромбина и других белков.

Содержится в шпинате, тыкве и томатах, в листьях крапивы, сныти, березы, липы, малины и шиповника, также в соевом масле, печени, казеине, грецких орехах, капусте — белокочанной, цветной, брокколи, кольраби, во всех овощах с зелеными листьями.

При недостатке — может возникать подкожная геморрагия (кровоизлияние в область шеи, груди, ног и в других местах). Причина К-витаминной недостаточности в нарушении всасывания витамина вследствии заболеваний кишечника. Наблюдается редко. Развивается при заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

II.

Водорастворимые витамины:

Витамин В

₁ — тиамин

Обеспечивает углеводный обмен, т.е. играет одну из центральных ролей в обмене веществ.

Содержится — в большом количестве в отрубях, свинине, вторичных продуктах помола, в желудочно-кишечном тракте травоядных, а также в овсяной и гречневой крупе, сыром мясе, печени, мясокостной муке, дрожжах (особенно в пивных). Варка и слив воды уносят большую часть витамина. Сырая речная рыба содержит вещества, нейтрализующие витамин (нужно варить).

Потребность — 20-30 мкг на 1 кг массы тела, у щенков повышена, у взрослых понижена.

При недостатке — слабость мышц, паралич, расстройство движений, нарушается зрение, сильное исхудание. У собак пропадает аппетит, они начинают поедать кал, выть на луну, находятся в состоянии оцепенения, случаются конвульсии, пульс замедляется. Расщепление углеводов останавливается на стадии пировиноградной кислоты, которая, накапливаясь, проявляет токсическое действие, вызывает нарушения центральной нервной системы и мышечной деятельности.

Витамин В

₂ — рибофлавин

Принимает участие в ферментных системах, обеспечивающих окислительно-восстановительные процессы в организме, а также в углеводном и жировом обмене и обмене аминокислот.

Содержится — (в большом количестве) в молоке, дрожжах, печени, лёгких, почках, преджелудке, а также в яичном белке и мясе. В рыбе, зерне, овощах — мало. При обработке возникают потери витамина — в меньшей степени при нагревании, в меньшей — при обезвоживании.

Потребность — 40 мкг на 1 кг массы тела, для щенков 90 мкг на 1 кг массы тела, для беременных и лактирующих сук выше, при скармливании жира дозу увеличивают в два раза.

При недостатке — выпадение шерсти, депигментация, рвота, кровавый понос, мышечная слабость, снижается масса тела и аппетит. В жаркое время года — дерматиты, поражение слизистых оболочек губ с вертикальными трещинами и себорейном шелушением кожи вокруг рта, носа и ушей.

Витамин В

₃ — пантотеновая кислота

Принимает участие в ферментных системах, осуществляющих реакции ацетилирования и окислительного распада уксусной кислоты.

Содержится в дрожжах, печени, почках, сердце и мясе вообще.

Потребность — 0,05 мг для взрослых и 0,2 мг для щенков, на 1 кг массы тела.

Недостаток вызывает патологические изменения в нервной системе, эндокринных органах и коже: дерматиты, депигментация, выпадение шерсти; поражение желудочно-кишечного тракта, тяжелая форма диареи (иногда кровавой), конвульсии, связанные движения, у щенком замедляется рост.

Витамин В

₄ — холин-хлорид

Принимает участие в обмене фосфолипидов и серосодержащих аминокислот, входит в состав ацетинхолина (важнейший передатчик нервного возбуждения). Предохраняет печень от жировой инфильтрации, способствует удалению избыточного жира из печени.

Содержится в печени, мозге, мясе, мясокостной муке, дрожжах.

Потребность — 33 мг взрослым и 55 мг щенкам на 1 кг массы тела.

При недостатке — ожирение печени , ведущее к некрозу с последующем разрастании соединительной ткани. Следствием холиновой недостаточности может быть геморрагическая дегенерация почек. В организме собаки холин синтезируется из незаменимой аминокислоты метионина и отчасти бетаина, недостаточность холина обычно возникает при кормлении с недостатком метионина.

Витамин B5 — PP — никотиновая кислота

Участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, в особенности при перенесении водорода. Участвует в построении коферментов, входящих в состав окислительно-восстановительных ферментов — дигидрогеназ, которых у собаки более 100. Окисляют они, в основном, молочную, яблочную, глутаминовую и другие кислоты. Принимает непосредственное участие в обмене белков, жиров, углеводов и энергии.

В зерновых и семенах масличных культур содержится в связанном, тяжело используемом виде. В корме животного происхождения наоборот усваивается хорошо: рыба, печень, почки и сердце, мясокостная мука, молочные продукты и дрожжи. В₅ может синтезироваться в теле собаки из аминокислоты триптофан, поэтому рекомендуется употреблять высококачественные белки.

Потребность — 0,24 мг взрослым и 0,4 мг щенкам на 1 кг массы тела.

При недостатке — пеллагра (тяжелое заболевание, связанное с поражением желудочно-кишечного тракта, кожи, и центральной нервной системы), «блектонг» (черный язык), иногда — рвота, кровянистый кал и язвы на теле.

Витамин В

₆ — пиридоксин

Участвует в аминокислотном обмене и построении фермента фосфолипазы, расщепляющей гликоген. Необходим для превращения линолевой кислоты в арахидоновую.

Содержится в печени, дрожжах, крупах, молоке, мясе, рыбе, фасоли, гречневой крупе, пшене, картофеле.

Потребность — 20 мкг взрослым и 50 мкг щенкам на 1 кг массы тела.

При недостатке — себорейный дерматит, стоматит, задержки в росте, малокровие, некроз кончика хвоста.

Витамин B

₁₂ — цианокобаламин

Участвует в кроветворении, работе красного костного мозга и биосинтезе нуклеиновых кислот, влияет на рост, активизацию белкового обмена, способствует усвоению аминокислот.

Содержится в печени животных и рыб (особенно тресковых), в твороге и молоке. В растительных кормах отсутствует.

Потребность — 0,7 мкг на 1 кг массы тела; для профилактики — 3-5 мкг; с лечебной целью — 10-15 мкг. Нетоксичен, при избытке не вызывает гипервитаминоза.

При недостатке — макроцитарная гипохромная анемия с поражением центральной нервной системы и органов пищеварения.

Витамин В

_с — фолацин — фолиевая кислота

Очень важен для роста и развития собак, синтеза белка тела и нуклеиновых кислот.

Содержится в дрожжах, печени, цветной капусте, гречневой и овсяной крупе, пшене и фасоли. Тепловая обработка приводит к значительным потерям витамина.

Потребность — 8 мкг щенкам и 15 мкг взрослым на 1 кг массы тела. Не более 2 мг на 1 кг массы тела, токсично.

При недостатке — гипохромная анемия с явлениями лейкотробоцитопении, поражение органов пищеварения (стоматит, гастрит, энтерит). Сульфаниламиды замедляют синтез витамина в кишечнике.

Витамин Н — биотин

Участвует в углеводном, липидном и пуриновом обмене. Необходим для синтеза кератина (базовой субстанции шерсти, когтей, кожного эпителия).

Содержится в дрожжах, печени, почках, молоке. При варке 50% витамина разрушается. В сыром яичном белке содержатся вещество, которое связывает биотин. При варке это вещество нейтрализуется. Сульфонамины и антибиотики разрушают кишечную микрофлору и нарушают синтез витамина.

Потребность — 0,5 мг на 1 кг массы тела, в лечебных целях — 1 мг 5 дней.

При недостатке — своеобразный дерматит — подошвы ног становятся грубыми, мозолистыми, на них появляются кровоточащие трещины, наблюдается выпадение шерсты. Может возникнуть паралич задних конечностей.

Витамин С — аскорбиновая кислота

Обеспечивает синтез коллагена кровеносных сосудов, всасывания железа в кишечнике, функции печени.

Содержится в овощах, много в квашенной капусте; также в картофеле, печени, крапиве, моркови, брокколи, фруктах. При варке значительная часть теряется.

Потребность — 1 мг на 1 кг массы тела. Беременным и лактирующим доза увеличивается в 2 раза.

При недостатке — кровоизлияния в кожу, суставы, внутренние органы, цинга, болезненность мышц и суставов. В организме собаки витамин С синтезируется, поэтому поступление в кормом значения не имеет.

 

Пиридоксин-индуцированная невропатия при подкожном введении собакам

J Vet Sci. 2008 июнь; 9(2): 127–131.

, ¹ , ² , ¹ , ^{1 1 1 1}

Jin-Young Chung

¹ Отдел ветеринарной внутренней медицины, Колледж ветеринарной медицины, Сеул Национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Jung-Hoon Choi

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Cheol-Yong Hwang

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Hwa-Young Youn

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Автор, ответственный за переписку. Автор, ответственный за переписку: Тел.: +82-2-880-1266; Факс: +82-2-880-1266, rk.ca.uns@nuoyyhАвторское право © Корейское общество ветеринарных наук, 2008 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Для создания модели сенсорной невропатии собакам подкожно вводили избыток пиридоксина (150 мг/кг s. i.d.) в течение 7 дней.В период введения у собак наблюдалось снижение массы тела и потеря проприоцептивной функции задних конечностей. После завершения введения пиридоксина электрофизиологические записи показали, что зубец М оставался в нормальном состоянии, но Н-рефлекс у леченных собак исчезал через 7 дней. Дорсальный канатик L ₄ был неравномерно разрушен в аксонах и миелине с вакуолизацией. Ганглии задних корешков L ₄ , а также седалищный и большеберцовый нервы показали дегенеративные изменения и вакуолизацию.Однако латеральные и вентральные канатики L ₄ показали нормальную гистопатологическую картину. Хотя этот метод подкожного введения не вызывал системной токсичности и эффективно индуцировал сенсорную невропатию, это исследование подтвердило возможность получения пиридоксин-индуцированной модели сенсорной невропатии у собак при кратковременном введении.

Ключевые слова: собака, H-рефлекс, пиридоксин, сенсорная невропатия

Введение

Пиридоксин, форма витамина B ₆ , является важным диетическим компонентом [5]. Витамин B ₆ встречается в трех природных формах: пиридоксол (пиридоксин), пиридоксаль и пиридоксамин. Пиридоксин чаще всего используется в качестве пищевой добавки и терапевтического средства. Высокие дозы пиридоксина используются при таких состояниях, как предменструальный синдром и синдром запястного канала, и его назначают в качестве лечения при приеме внутрь гриба ложного сморчка, Gyromitra esculenta [4]. Обоснование последнего лечения заключается в том, что активный токсин монометилгидразин конкурентно ингибирует пиридоксин-зависимую стадию синтеза нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты [10].В то время как дефицит пиридоксина вызывает дистальную, преимущественно сенсорную невропатию, пиридоксин также был идентифицирован как нейротоксикант. В 1980-х годах медицинское сообщество было предупреждено о неврологическом заболевании, возникающем у людей, потребляющих большое количество витамина B6 в течение длительных периодов времени [10]. Исследователи описали тяжелую сенсорную невропатию с коварным началом и течением, связанную с хроническим злоупотреблением пероральными добавками пиридоксина. Рекомендуемая суточная пероральная доза для взрослых составляет 2-4 мг.Однако при ежедневном пероральном приеме до 6 г в течение 12–40 мес возможна прогрессирующая сенсорная нейропатия, проявляющаяся сенсорной атаксией, снижением проприоцепции дистальных отделов конечностей, парестезиями и гиперестезиями [3,11].

На основе этих данных проведено множество исследований на животных. В исследованиях на крысах обычно применяют три схемы внутрибрюшинного введения: краткосрочная/высокая доза, 1200 мг/кг/день в течение 1-15 дней; промежуточная доза 600 мг/кг/сут в течение 1-15 дней; и долгосрочная/низкая доза, 100-300 мг/кг/день на срок до 12 недель [13].Подобные экспериментальные исследования подтвердили морфологическую картину поражения периферической нервной системы при нейротоксичности пиридоксина, отражающую первичное поражение цитонов нейронов периферических чувствительных (дорсальных, тройничных) ганглиев с вторичной дегенерацией аксонов пораженных клеток [10].

Было проведено несколько экспериментов, в которых сенсорная невропатия вызывалась у собак передозировкой пиридоксина. Однако в этих предыдущих экспериментах использовались экстремальные дозы пиридоксина или они проводились в течение длительного периода времени [5,8,9].

Заболеваемость нейродегенеративными расстройствами в популяции собак растет, и это развитие требует эффективных контрмер. Тем не менее, собачьи модели специфических нейродегенеративных заболеваний являются необходимым условием для разработки новых методов лечения. Цель этого исследования заключалась в разработке модели сенсорной невропатии у собак путем введения подкожных (п/к) инъекций пиридоксина в течение короткого периода времени. Это отличается от других экспериментов, в которых экстремальные дозы пиридоксина доставлялись перорально или доставлялись в течение длительного периода времени.

Материалы и методы

Животные

Десять собак (пять биглей, три ши-тцу, один пекинес и одна дворняжка) использовали для определения нормальных электрофизиологических показателей. Было пять кобелей и пять сук, всем около двух лет. Масса тела колебалась от 4 до 6 кг.

Восемь собак (четыре ши-тцу, две дворняги, один пекинес и один йоркширский терьер) были использованы для исследования нейропатии, вызванной пиридоксином. Было четыре кобеля и четыре суки, всем около двух лет.Масса тела колебалась от 4 до 6 кг. Две собаки были в контрольной группе, а шесть собак в экспериментальной группе.

Все собаки были клинически признаны здоровыми и неврологически нормальными. Все подопытные собаки имели собственный номер допуска, выданный Институтом ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета (Корея). Во время эксперимента за всеми собаками ухаживали в соответствии с Руководством по уходу и использованию животных Института ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета.Каждое утро у испытуемых собак измеряли массу тела и физическое состояние.

Фармакологическое лечение

Пиридоксин (Sigma, Франция) разводили в 0,9% стерильном водном растворе хлорида натрия и вводили каждой собаке подкожно один раз в день утром в течение 7 дней. Раствор пиридоксина готовили непосредственно перед каждой инъекцией. Животные контрольной группы получали носитель (изоосмотически стерильный водный раствор хлорида натрия), а животные опытной группы вводили 150 мг/кг пиридоксина подкожно, в концентрации 100 мг/мл.Подкожная инъекция была выбрана в качестве пути введения пиридоксина из-за удобства. Доза п/к (150 мг/кг, один раз в день в течение 7 дней) была определена на основе перорально введенной дозы пиридоксина, которая, как ранее было показано, вызывает периферическую невропатию [5].

Оценки постуральных реакций

Оценки постуральных реакций (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное позиционирование) оценивались у всех собак каждое утро в течение периода испытаний.

Электрофизиологические записи

Всех собак предварительно анестезировали атропином (0,1 мг/кг массы тела, в/м). Анестезия вызывалась диазепамом и поддерживалась изофлураном через полузакрытую систему. Подкожную температуру поддерживали на уровне 37-38℃. Для всех записей использовался Neuropack2 (Nihon Koden, Япония). Все измерения проводились на левой задней конечности каждой собаки.

Прямые вызванные мышечные потенциалы (DEMP, M-волна) регистрировали для большеберцового нерва с использованием частоты 1 Гц, 0.5 мс, супрамаксимальный стимул. Стимулирующие электроды располагали в дистальном отделе большеберцового нерва. Регистрирующий электрод располагали в подошвенной межкостной мышце. Заземляющий электрод располагался между стимулирующим электродом и регистрирующим электродом. Регистрирующий электрод представлял собой биполярный игольчатый электрод. Рефлекторно-вызванные мышечные потенциалы (REMP, Н-рефлекс) регистрировали с использованием субмаксимального стимула 1 Гц, 0,5 мс. Стимулирующий электрод располагали в большеберцовом нерве рядом с крючком, а регистрирующий электрод и заземляющий электрод располагали в том же участке большеберцового нерва, где измеряли М-зубец.Все измерения проводились не менее восьми раз. Сначала были выполнены электрофизиологические записи для определения нормальных значений. Затем электрофизиологические записи проводились еще дважды для экспериментальной группы: один раз до эксперимента и один раз после периода тестирования.

Гистопатологический анализ

После экспериментального периода (10 дней от начала эксперимента) собак анестезировали высокими дозами тилетамина/золазепама (Virbac, Франция) и давали пропофол (Choongwae, Корея), чтобы вызвать эвтаназию.Затем их транскардиально перфузировали 0,1 М фосфатно-солевым буфером (PBS), а затем 4% параформальдегидом в 0,1 М PBS. После перфузии быстро удаляли поясничный отдел спинного мозга (L ₄ ), левый и правый заднекорешковые ганглии L ₄ , седалищный нерв и большеберцовый нерв, постфиксировали в течение 4-6 ч в том же фиксаторе в 4 часа ночи. ℃ и заливают парафином. Ткани серийно нарезали до толщины 5 мкм с помощью микротома (Reichert-Jung, Германия), помещали на желатинированные предметные стекла, депарафинизировали в ксилоле, регидратировали в нисходящей серии этанола и окрашивали гематоксилином и эозином. Срезы просматривали под микроскопом Olympus BX51 (Olympus, Япония) с цифровой камерой IMT2000 (iMTechnology, Корея).

Статистический анализ

Парный t-критерий был проведен для анализа массы тела и амплитуд М-зубца и H-рефлекса до и после лечения пиридоксином. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне p < 0,05.

Результаты

Измерение массы тела показало, что в группе, получавшей лечение, наблюдалась потеря массы тела. Массу животных контрольной группы поддерживали на уровне 5.35 ± 0,21 кг для экспериментального периода. Масса животных обработанной группы снизилась с 4,92 ± 0,40 кг до 4,4 ± 0,43 кг. Разница в массе тела до и после лечения пиридоксином была статистически значимой ( p < 0,05).

У всех собак в группе, получавшей лечение, развились неврологические аномалии, характеризующиеся, в частности, атаксией, поражающей в первую очередь и особенно задние конечности. У пяти собак в группе, получавшей лечение, были выявлены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное положение), начиная с третьего дня инъекции пиридоксина. На четвертый день инъекции пиридоксина пять пораженных собак жестко держали задние конечности при стоянии. Эти признаки сохранялись до конца периода введения пиридоксина. У одной собаки в группе, получавшей лечение, были обнаружены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции, начиная с третьего дня инъекции пиридоксина. Эта собака сильно пострадала. Движения задних конечностей были скованными, спастическими и дисметричными, и собака принимала широкое положение в положении стоя. Отсутствие координации у этой собаки стало настолько серьезным, что она иногда падала, особенно при попытке ходить или поворачиваться.За исключением потери веса и неврологических проблем, никаких изменений в состоянии тела у подопытных животных не наблюдалось.

Результаты оценки DEMP (М-волна) и REMP (Н-рефлекс) у клинически здоровых собак следующие. Средняя амплитуда зубца М (5,4 ± 2,3 мВ) значительно превышала среднюю амплитуду Н-рефлекса (0,5 ± 0,3 мВ). Средняя латентность М-волны (2,8 ± 0,3 мс) показала, что М-волна является ранней реакцией, тогда как средняя латентность Н-рефлекса (16,2 ± 2,5 мс) показала, что Н-рефлекс является поздней реакцией.

Шесть собак в группе, получавшей лечение, и две собаки в контрольной группе подверглись электрофизиологическим исследованиям, посредством которых были измерены зубец М и Н-рефлекс. В основной группе амплитуда зубца М до лечения составила 4,89 ± 0,62 мВ. После лечения амплитуда зубца М составила 5,04 ± 0,51 мВ. Амплитуда зубца M не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что подтверждается нашим статистическим анализом ( p <0,05). Однако после лечения в экспериментальной группе наблюдалось заметное изменение H-рефлекса ().До лечения пиридоксином амплитуда Н-рефлекса составляла 0,54 ± 0,06 мВ. После лечения пиридоксином постоянно выявляемый Н-рефлекс отсутствовал.

При электрофизиологическом анализе контрольная собака показала H-рефлекс (A), но собака с пиридоксиновой моделью не показала H-рефлекса (B). Оба имеют нормальные зубцы М. Амплитуда зубца М не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что было подтверждено в нашем статистическом анализе ( p <0,05). После лечения в экспериментальной группе произошло заметное изменение H-рефлекса.

У экспериментальных животных наблюдались поражения дорсального канатика поясничного отдела спинного мозга (L ₄ ). Количество аксонов было уменьшено, а миелин был неравномерным и фрагментированным с сопутствующей вакуолизацией. Однако латеральные канатики, вентральные канатики и серое вещество L4 были гистопатологически нормальными. Вакуолизированный миелин наблюдался в ганглиях задних корешков L4 (10). Отек аксонов и вакуолизация были замечены в седалищном и большеберцовом нервах.

(A) Нормальный задний канатик L ₄ .(B) Дорсальный канатик в L ₄ , показывающий нарушение и неравномерность аксонов и миелина с вакуолизацией. (C) Нормальные ганглии задних корешков в L ₄ . (D) Ганглии задних корешков в L ₄ , демонстрирующие хроматолиз с эксцентричным расположением ядра (стрелка). Окраска H&E, ×200.

(A) Нормальный седалищный нерв. (B) Седалищный нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). (C) Нормальный большеберцовый нерв. (D) Большеберцовый нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). Окраска H&E, ×400.

Обсуждение

Периферические невропатии характеризуются моторными, сенсорными и симпатическими нарушениями. Сенсорные невропатии часто связаны с диабетом или противоопухолевой терапией [2]. Дефицит витаминов, гипотиреоз, уремия и характерные наследственные нарушения обмена веществ также являются причиной сенсорных невропатий [1]. Поэтому очень важно разработать модели сенсорных невропатий на животных для проведения доклинических исследований предполагаемых нейропротекторных и нейрорегенеративных соединений.

Проблемой при разработке экспериментально индуцированных моделей сенсорной невропатии являются побочные эффекты индуцирующего лечения, такие как нефротоксичность цисплатина, кардиотоксичность таксола и одновременное повреждение моторных и сенсорных волокон акриламидом [7]. Исследования токсичности с использованием этих препаратов часто успешно индуцировали сенсорную невропатию [1]. Однако модель пиридоксин-индуцированной периферической невропатии на животных, созданная в этом исследовании, оказалась селективной в отношении сенсорных волокон и безопасной для других органов [5,6].

В предыдущих экспериментах было обнаружено, что снижение массы тела пропорционально снижению потребления пищи [5]. В этом эксперименте мы не измеряли количество потребляемой пищи. Таким образом, мы не обнаружили прямой зависимости между снижением потребления пищи и снижением массы тела.

Неврологическое обследование является более ранним индикатором нейротоксичности, чем электродиагностические процедуры. Поэтому в этом исследовании каждый день проводились неврологические обследования, а записи ЭМГ выполнялись до и после лечения.

Мы решили использовать биполярный игольчатый электрод для записи ЭМГ, в отличие от электродов, используемых в других экспериментах. Биполярный игольчатый электрод лучше всего подходит для обнаружения правильных волн, не мешающих волнам ошибок. Однако его трудно использовать у людей из-за вызываемой им боли. Мы смогли использовать биполярный игольчатый электрод у животных, потому что перед процедурой они были анестезированы.

Максимальные амплитуды зубца М были получены при супрамаксимальном стимуле, а максимальные амплитуды Н-рефлекса были получены при субмаксимальном стимуле.Однако Н-рефлекс полностью не компенсировался стимулами, превышающими прямой ответ. У людей Н-рефлекс полностью гасится, когда стимуляция становится сверхмаксимальной. Это может быть связано с тем, что высокая плотность веретен в межкостных мышцах у четвероногих животных вызывает более сильный рефлекс [12].

В предыдущих исследованиях на крысах измеряли H-рефлекс, чтобы продемонстрировать индуцированную пиридоксином сенсорную невропатию. У собак не проводилось исследований Н-рефлекса при пиридоксин-индуцированной сенсорной нейропатии.Однако в нашем исследовании использовались измерения Н-рефлекса.

Данные записи ЭМГ, полученные во время стимуляции периферических нервов в экспериментальной группе, согласуются с селективной токсичностью для чувствительных нервов.

Более раннее исследование токсичности пиридоксина у собак и крыс продемонстрировало поражения с распределением, подобным наблюдаемому у подопытных собак в этом исследовании [6,8].

В заключение мы подтвердили, что модели сенсорной невропатии, вызванной пиридоксином, действительно могут быть созданы на собаках.Наш метод предлагает краткосрочную модель сенсорной невропатии в качестве альтернативы уже существующей долгосрочной модели. Это было первое исследование, в котором измеряли H-рефлексы у собак с пиридоксин-индуцированными нейропатиями. Преимущество нашего метода в том, что он не вызывает системной токсичности. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения индуцированной пиридоксином токсичности с помощью наблюдения под электронным микроскопом.

Благодарности

Эта работа была поддержана программой Brain Korea 21, грантом Корейского исследовательского фонда (KRF-2006-J02902) и Научно-исследовательским институтом ветеринарии, Колледж ветеринарной медицины Сеульского национального университета.

Ссылки

1. Callizot N, Warter JM, Poindron P. Пиридоксин-индуцированная невропатия у крыс: сенсорная невропатия, которая реагирует на 4-метилкатехин. Нейробиол Дис. 2001; 8: 626–635. [PubMed] [Google Scholar]2. Чаудхри В., Ровински Э.К., Сарториус С.Э., Донехауэр Р.С., Корнблат Д.Р. Периферическая невропатия от комбинированной химиотерапии таксолом и цисплатином: клинические и электрофизиологические исследования. Энн Нейрол. 1994; 35: 304–311. [PubMed] [Google Scholar]3. Далтон К., Далтон М.Дж. Особенности синдрома нейропатии передозировки пиридоксина.Акта Нейрол Сканд. 1987; 76: 8–11. [PubMed] [Google Scholar]4. Ханрахан Дж.П., Гордон М.А. Отравление грибами. Отчеты о случаях и обзор терапии. ДЖАМА. 1984; 251:1057–1061. [PubMed] [Google Scholar]5. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль. I. Клиническая форма заболевания. Вет Патол. 1981; 18: 745–756. [PubMed] [Google Scholar]6. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль.II. Патология. Вет Патол. 1981; 18: 757–768. [PubMed] [Google Scholar]7. Хопкинс А.П., Гиллиат Р.В. Скорость проведения моторных и сенсорных нервов у бабуина: нормальные значения и изменения при акриламидной невропатии. J Neurol Нейрохирург Психиатрия. 1971; 34: 415–426. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Кринке Г.Дж., Фицджеральд Р.Э. Характер поражения пиридоксином: разница между высоким и низким уровнем токсичности. Токсикология. 1988; 49: 171–178. [PubMed] [Google Scholar]9. Кринке Г., Нейлор Д.С., Скорпил В.Пиридоксиновый мегавитаминоз: анализ ранних изменений, вызванных массивными дозами витамина B6 в первичных сенсорных нейронах крыс. J Neuropathol Exp Neurol. 1985; 44: 117–129. [PubMed] [Google Scholar] 10. Перри Т.А., Вирасурия А., Мутон П.Р., Холлоуэй Х.В., Грейг Н.Х. Пиридоксин-индуцированная токсичность у крыс: стереологическое количественное определение сенсорной невропатии. Опыт Нейрол. 2004; 190:133–144. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шаумбург Х., Каплан Дж., Уиндебанк А., Вик Н., Расмус С., Плез Д., Браун М.Дж. Сенсорная невропатия от злоупотребления пиридоксином.Новый мегавитаминный синдром. N Engl J Med. 1983; 309: 445–448. [PubMed] [Google Scholar] 12. Симс М.Х., Селцер Р.Р. Возникновение и оценка рефлекторно-вызванного мышечного потенциала (Н-рефлекс) у нормальной собаки. Am J Vet Res. 1981; 42: 975–983. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сюй Ю, Сладкий Дж.Т., Браун М.Дж. Дозозависимая выраженность нейропатии после экспериментальной интоксикации пиридоксином. Неврология. 1989; 39: 1077–1083. [PubMed] [Google Scholar]

Пиридоксин-индуцированная невропатия при подкожном введении собакам

J Vet Sci.2008 июнь; 9(2): 127–131.

, ¹ , ² , ¹ , ^{1 1 1 1}

Jin-Young Chung

¹ Отдел ветеринарной внутренней медицины, Колледж ветеринарной медицины, Сеул Национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Jung-Hoon Choi

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Cheol-Yong Hwang

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Hwa-Young Youn

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Автор, ответственный за переписку.Автор, ответственный за переписку: Тел.: +82-2-880-1266; Факс: +82-2-880-1266, rk. ca.uns@nuoyyhАвторское право © Корейское общество ветеринарных наук, 2008 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Для создания модели сенсорной невропатии собакам подкожно вводили избыток пиридоксина (150 мг/кг s.i.d.) в течение 7 дней. В период введения у собак наблюдалось снижение массы тела и потеря проприоцептивной функции задних конечностей. После завершения введения пиридоксина электрофизиологические записи показали, что зубец М оставался в нормальном состоянии, но Н-рефлекс у леченных собак исчезал через 7 дней.Дорсальный канатик L ₄ был неравномерно разрушен в аксонах и миелине с вакуолизацией. Ганглии задних корешков L ₄ , а также седалищный и большеберцовый нервы показали дегенеративные изменения и вакуолизацию. Однако латеральные и вентральные канатики L ₄ показали нормальную гистопатологическую картину. Хотя этот метод подкожного введения не вызывал системной токсичности и эффективно индуцировал сенсорную невропатию, это исследование подтвердило возможность получения пиридоксин-индуцированной модели сенсорной невропатии у собак при кратковременном введении.

Ключевые слова: собака, H-рефлекс, пиридоксин, сенсорная невропатия

Введение

Пиридоксин, форма витамина B ₆ , является важным диетическим компонентом [5]. Витамин B ₆ встречается в трех природных формах: пиридоксол (пиридоксин), пиридоксаль и пиридоксамин. Пиридоксин чаще всего используется в качестве пищевой добавки и терапевтического средства. Высокие дозы пиридоксина используются при таких состояниях, как предменструальный синдром и синдром запястного канала, и его назначают в качестве лечения при приеме внутрь гриба ложного сморчка, Gyromitra esculenta [4].Обоснование последнего лечения заключается в том, что активный токсин монометилгидразин конкурентно ингибирует пиридоксин-зависимую стадию синтеза нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты [10]. В то время как дефицит пиридоксина вызывает дистальную, преимущественно сенсорную невропатию, пиридоксин также был идентифицирован как нейротоксикант. В 1980-х годах медицинское сообщество было предупреждено о неврологическом заболевании, возникающем у людей, потребляющих большое количество витамина B6 в течение длительных периодов времени [10].Исследователи описали тяжелую сенсорную невропатию с коварным началом и течением, связанную с хроническим злоупотреблением пероральными добавками пиридоксина. Рекомендуемая суточная пероральная доза для взрослых составляет 2-4 мг. Однако при ежедневном пероральном приеме до 6 г в течение 12–40 мес возможна прогрессирующая сенсорная нейропатия, проявляющаяся сенсорной атаксией, снижением проприоцепции дистальных отделов конечностей, парестезиями и гиперестезиями [3,11].

На основе этих данных проведено множество исследований на животных. В исследованиях на крысах обычно применяют три схемы внутрибрюшинного введения: краткосрочная/высокая доза, 1200 мг/кг/день в течение 1-15 дней; промежуточная доза 600 мг/кг/сут в течение 1-15 дней; и долгосрочная/низкая доза, 100-300 мг/кг/день на срок до 12 недель [13]. Подобные экспериментальные исследования подтвердили морфологическую картину поражения периферической нервной системы при нейротоксичности пиридоксина, отражающую первичное поражение цитонов нейронов периферических чувствительных (дорсальных, тройничных) ганглиев с вторичной дегенерацией аксонов пораженных клеток [10].

Было проведено несколько экспериментов, в которых сенсорная невропатия вызывалась у собак передозировкой пиридоксина. Однако в этих предыдущих экспериментах использовались экстремальные дозы пиридоксина или они проводились в течение длительного периода времени [5,8,9].

Заболеваемость нейродегенеративными расстройствами в популяции собак растет, и это развитие требует эффективных контрмер. Тем не менее, собачьи модели специфических нейродегенеративных заболеваний являются необходимым условием для разработки новых методов лечения. Цель этого исследования заключалась в разработке модели сенсорной невропатии у собак путем введения подкожных (п/к) инъекций пиридоксина в течение короткого периода времени. Это отличается от других экспериментов, в которых экстремальные дозы пиридоксина доставлялись перорально или доставлялись в течение длительного периода времени.

Материалы и методы

Животные

Десять собак (пять биглей, три ши-тцу, один пекинес и одна дворняжка) использовали для определения нормальных электрофизиологических показателей. Было пять кобелей и пять сук, всем около двух лет. Масса тела колебалась от 4 до 6 кг.

Восемь собак (четыре ши-тцу, две дворняги, один пекинес и один йоркширский терьер) были использованы для исследования нейропатии, вызванной пиридоксином. Было четыре кобеля и четыре суки, всем около двух лет.Масса тела колебалась от 4 до 6 кг. Две собаки были в контрольной группе, а шесть собак в экспериментальной группе.

Все собаки были клинически признаны здоровыми и неврологически нормальными. Все подопытные собаки имели собственный номер допуска, выданный Институтом ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета (Корея). Во время эксперимента за всеми собаками ухаживали в соответствии с Руководством по уходу и использованию животных Института ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета.Каждое утро у испытуемых собак измеряли массу тела и физическое состояние.

Фармакологическое лечение

Пиридоксин (Sigma, Франция) разводили в 0,9% стерильном водном растворе хлорида натрия и вводили каждой собаке подкожно один раз в день утром в течение 7 дней. Раствор пиридоксина готовили непосредственно перед каждой инъекцией. Животные контрольной группы получали носитель (изоосмотически стерильный водный раствор хлорида натрия), а животные опытной группы вводили 150 мг/кг пиридоксина подкожно, в концентрации 100 мг/мл.Подкожная инъекция была выбрана в качестве пути введения пиридоксина из-за удобства. Доза п/к (150 мг/кг, один раз в день в течение 7 дней) была определена на основе перорально введенной дозы пиридоксина, которая, как ранее было показано, вызывает периферическую невропатию [5].

Оценки постуральных реакций

Оценки постуральных реакций (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное позиционирование) оценивались у всех собак каждое утро в течение периода испытаний.

Электрофизиологические записи

Всех собак предварительно анестезировали атропином (0,1 мг/кг массы тела, в/м). Анестезия вызывалась диазепамом и поддерживалась изофлураном через полузакрытую систему. Подкожную температуру поддерживали на уровне 37-38℃. Для всех записей использовался Neuropack2 (Nihon Koden, Япония). Все измерения проводились на левой задней конечности каждой собаки.

Прямые вызванные мышечные потенциалы (DEMP, M-волна) регистрировали для большеберцового нерва с использованием частоты 1 Гц, 0.5 мс, супрамаксимальный стимул. Стимулирующие электроды располагали в дистальном отделе большеберцового нерва. Регистрирующий электрод располагали в подошвенной межкостной мышце. Заземляющий электрод располагался между стимулирующим электродом и регистрирующим электродом. Регистрирующий электрод представлял собой биполярный игольчатый электрод. Рефлекторно-вызванные мышечные потенциалы (REMP, Н-рефлекс) регистрировали с использованием субмаксимального стимула 1 Гц, 0,5 мс. Стимулирующий электрод располагали в большеберцовом нерве рядом с крючком, а регистрирующий электрод и заземляющий электрод располагали в том же участке большеберцового нерва, где измеряли М-зубец.Все измерения проводились не менее восьми раз. Сначала были выполнены электрофизиологические записи для определения нормальных значений. Затем электрофизиологические записи проводились еще дважды для экспериментальной группы: один раз до эксперимента и один раз после периода тестирования.

Гистопатологический анализ

После экспериментального периода (10 дней от начала эксперимента) собак анестезировали высокими дозами тилетамина/золазепама (Virbac, Франция) и давали пропофол (Choongwae, Корея), чтобы вызвать эвтаназию.Затем их транскардиально перфузировали 0,1 М фосфатно-солевым буфером (PBS), а затем 4% параформальдегидом в 0,1 М PBS. После перфузии быстро удаляли поясничный отдел спинного мозга (L ₄ ), левый и правый заднекорешковые ганглии L ₄ , седалищный нерв и большеберцовый нерв, постфиксировали в течение 4-6 ч в том же фиксаторе в 4 часа ночи. ℃ и заливают парафином. Ткани серийно нарезали до толщины 5 мкм с помощью микротома (Reichert-Jung, Германия), помещали на желатинированные предметные стекла, депарафинизировали в ксилоле, регидратировали в нисходящей серии этанола и окрашивали гематоксилином и эозином.Срезы просматривали под микроскопом Olympus BX51 (Olympus, Япония) с цифровой камерой IMT2000 (iMTechnology, Корея).

Статистический анализ

Парный t-критерий был проведен для анализа массы тела и амплитуд М-зубца и H-рефлекса до и после лечения пиридоксином. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне p < 0,05.

Результаты

Измерение массы тела показало, что в группе, получавшей лечение, наблюдалась потеря массы тела. Массу животных контрольной группы поддерживали на уровне 5. 35 ± 0,21 кг для экспериментального периода. Масса животных обработанной группы снизилась с 4,92 ± 0,40 кг до 4,4 ± 0,43 кг. Разница в массе тела до и после лечения пиридоксином была статистически значимой ( p < 0,05).

У всех собак в группе, получавшей лечение, развились неврологические аномалии, характеризующиеся, в частности, атаксией, поражающей в первую очередь и особенно задние конечности. У пяти собак в группе, получавшей лечение, были выявлены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное положение), начиная с третьего дня инъекции пиридоксина.На четвертый день инъекции пиридоксина пять пораженных собак жестко держали задние конечности при стоянии. Эти признаки сохранялись до конца периода введения пиридоксина. У одной собаки в группе, получавшей лечение, были обнаружены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции, начиная с третьего дня инъекции пиридоксина. Эта собака сильно пострадала. Движения задних конечностей были скованными, спастическими и дисметричными, и собака принимала широкое положение в положении стоя. Отсутствие координации у этой собаки стало настолько серьезным, что она иногда падала, особенно при попытке ходить или поворачиваться.За исключением потери веса и неврологических проблем, никаких изменений в состоянии тела у подопытных животных не наблюдалось.

Результаты оценки DEMP (М-волна) и REMP (Н-рефлекс) у клинически здоровых собак следующие. Средняя амплитуда зубца М (5,4 ± 2,3 мВ) значительно превышала среднюю амплитуду Н-рефлекса (0,5 ± 0,3 мВ). Средняя латентность М-волны (2,8 ± 0,3 мс) показала, что М-волна является ранней реакцией, тогда как средняя латентность Н-рефлекса (16,2 ± 2,5 мс) показала, что Н-рефлекс является поздней реакцией.

Шесть собак в группе, получавшей лечение, и две собаки в контрольной группе подверглись электрофизиологическим исследованиям, посредством которых были измерены зубец М и Н-рефлекс. В основной группе амплитуда зубца М до лечения составила 4,89 ± 0,62 мВ. После лечения амплитуда зубца М составила 5,04 ± 0,51 мВ. Амплитуда зубца M не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что подтверждается нашим статистическим анализом ( p <0,05). Однако после лечения в экспериментальной группе наблюдалось заметное изменение H-рефлекса ().До лечения пиридоксином амплитуда Н-рефлекса составляла 0,54 ± 0,06 мВ. После лечения пиридоксином постоянно выявляемый Н-рефлекс отсутствовал.

При электрофизиологическом анализе контрольная собака показала H-рефлекс (A), но собака с пиридоксиновой моделью не показала H-рефлекса (B). Оба имеют нормальные зубцы М. Амплитуда зубца М не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что было подтверждено в нашем статистическом анализе ( p <0,05). После лечения в экспериментальной группе произошло заметное изменение H-рефлекса.

У экспериментальных животных наблюдались поражения дорсального канатика поясничного отдела спинного мозга (L ₄ ). Количество аксонов было уменьшено, а миелин был неравномерным и фрагментированным с сопутствующей вакуолизацией. Однако латеральные канатики, вентральные канатики и серое вещество L4 были гистопатологически нормальными. Вакуолизированный миелин наблюдался в ганглиях задних корешков L4 (10). Отек аксонов и вакуолизация были замечены в седалищном и большеберцовом нервах.

(A) Нормальный задний канатик L ₄ .(B) Дорсальный канатик в L ₄ , показывающий нарушение и неравномерность аксонов и миелина с вакуолизацией. (C) Нормальные ганглии задних корешков в L ₄ . (D) Ганглии задних корешков в L ₄ , демонстрирующие хроматолиз с эксцентричным расположением ядра (стрелка). Окраска H&E, ×200.

(A) Нормальный седалищный нерв. (B) Седалищный нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). (C) Нормальный большеберцовый нерв. (D) Большеберцовый нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). Окраска H&E, ×400.

Обсуждение

Периферические невропатии характеризуются моторными, сенсорными и симпатическими нарушениями. Сенсорные невропатии часто связаны с диабетом или противоопухолевой терапией [2]. Дефицит витаминов, гипотиреоз, уремия и характерные наследственные нарушения обмена веществ также являются причиной сенсорных невропатий [1]. Поэтому очень важно разработать модели сенсорных невропатий на животных для проведения доклинических исследований предполагаемых нейропротекторных и нейрорегенеративных соединений.

Проблемой при разработке экспериментально индуцированных моделей сенсорной невропатии являются побочные эффекты индуцирующего лечения, такие как нефротоксичность цисплатина, кардиотоксичность таксола и одновременное повреждение моторных и сенсорных волокон акриламидом [7]. Исследования токсичности с использованием этих препаратов часто успешно индуцировали сенсорную невропатию [1]. Однако модель пиридоксин-индуцированной периферической невропатии на животных, созданная в этом исследовании, оказалась селективной в отношении сенсорных волокон и безопасной для других органов [5,6].

В предыдущих экспериментах было обнаружено, что снижение массы тела пропорционально снижению потребления пищи [5]. В этом эксперименте мы не измеряли количество потребляемой пищи. Таким образом, мы не обнаружили прямой зависимости между снижением потребления пищи и снижением массы тела.

Неврологическое обследование является более ранним индикатором нейротоксичности, чем электродиагностические процедуры. Поэтому в этом исследовании каждый день проводились неврологические обследования, а записи ЭМГ выполнялись до и после лечения.

Мы решили использовать биполярный игольчатый электрод для записи ЭМГ, в отличие от электродов, используемых в других экспериментах. Биполярный игольчатый электрод лучше всего подходит для обнаружения правильных волн, не мешающих волнам ошибок. Однако его трудно использовать у людей из-за вызываемой им боли. Мы смогли использовать биполярный игольчатый электрод у животных, потому что перед процедурой они были анестезированы.

Максимальные амплитуды зубца М были получены при супрамаксимальном стимуле, а максимальные амплитуды Н-рефлекса были получены при субмаксимальном стимуле. Однако Н-рефлекс полностью не компенсировался стимулами, превышающими прямой ответ. У людей Н-рефлекс полностью гасится, когда стимуляция становится сверхмаксимальной. Это может быть связано с тем, что высокая плотность веретен в межкостных мышцах у четвероногих животных вызывает более сильный рефлекс [12].

В предыдущих исследованиях на крысах измеряли H-рефлекс, чтобы продемонстрировать индуцированную пиридоксином сенсорную невропатию. У собак не проводилось исследований Н-рефлекса при пиридоксин-индуцированной сенсорной нейропатии.Однако в нашем исследовании использовались измерения Н-рефлекса.

Данные записи ЭМГ, полученные во время стимуляции периферических нервов в экспериментальной группе, согласуются с селективной токсичностью для чувствительных нервов.

Более раннее исследование токсичности пиридоксина у собак и крыс продемонстрировало поражения с распределением, подобным наблюдаемому у подопытных собак в этом исследовании [6,8].

В заключение мы подтвердили, что модели сенсорной невропатии, вызванной пиридоксином, действительно могут быть созданы на собаках. Наш метод предлагает краткосрочную модель сенсорной невропатии в качестве альтернативы уже существующей долгосрочной модели. Это было первое исследование, в котором измеряли H-рефлексы у собак с пиридоксин-индуцированными нейропатиями. Преимущество нашего метода в том, что он не вызывает системной токсичности. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения индуцированной пиридоксином токсичности с помощью наблюдения под электронным микроскопом.

Благодарности

Эта работа была поддержана программой Brain Korea 21, грантом Корейского исследовательского фонда (KRF-2006-J02902) и Научно-исследовательским институтом ветеринарии, Колледж ветеринарной медицины Сеульского национального университета.

Ссылки

1. Callizot N, Warter JM, Poindron P. Пиридоксин-индуцированная невропатия у крыс: сенсорная невропатия, которая реагирует на 4-метилкатехин. Нейробиол Дис. 2001; 8: 626–635. [PubMed] [Google Scholar]2. Чаудхри В., Ровински Э.К., Сарториус С.Э., Донехауэр Р. С., Корнблат Д.Р. Периферическая невропатия от комбинированной химиотерапии таксолом и цисплатином: клинические и электрофизиологические исследования. Энн Нейрол. 1994; 35: 304–311. [PubMed] [Google Scholar]3. Далтон К., Далтон М.Дж. Особенности синдрома нейропатии передозировки пиридоксина.Акта Нейрол Сканд. 1987; 76: 8–11. [PubMed] [Google Scholar]4. Ханрахан Дж.П., Гордон М.А. Отравление грибами. Отчеты о случаях и обзор терапии. ДЖАМА. 1984; 251:1057–1061. [PubMed] [Google Scholar]5. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль. I. Клиническая форма заболевания. Вет Патол. 1981; 18: 745–756. [PubMed] [Google Scholar]6. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль.II. Патология. Вет Патол. 1981; 18: 757–768. [PubMed] [Google Scholar]7. Хопкинс А.П., Гиллиат Р.В. Скорость проведения моторных и сенсорных нервов у бабуина: нормальные значения и изменения при акриламидной невропатии. J Neurol Нейрохирург Психиатрия. 1971; 34: 415–426. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Кринке Г.Дж., Фицджеральд Р.Э. Характер поражения пиридоксином: разница между высоким и низким уровнем токсичности. Токсикология. 1988; 49: 171–178. [PubMed] [Google Scholar]9. Кринке Г., Нейлор Д.С., Скорпил В.Пиридоксиновый мегавитаминоз: анализ ранних изменений, вызванных массивными дозами витамина B6 в первичных сенсорных нейронах крыс. J Neuropathol Exp Neurol. 1985; 44: 117–129. [PubMed] [Google Scholar] 10. Перри Т.А., Вирасурия А., Мутон П.Р., Холлоуэй Х.В., Грейг Н.Х. Пиридоксин-индуцированная токсичность у крыс: стереологическое количественное определение сенсорной невропатии. Опыт Нейрол. 2004; 190:133–144. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шаумбург Х., Каплан Дж., Уиндебанк А., Вик Н., Расмус С., Плез Д., Браун М.Дж. Сенсорная невропатия от злоупотребления пиридоксином.Новый мегавитаминный синдром. N Engl J Med. 1983; 309: 445–448. [PubMed] [Google Scholar] 12. Симс М.Х., Селцер Р. Р. Возникновение и оценка рефлекторно-вызванного мышечного потенциала (Н-рефлекс) у нормальной собаки. Am J Vet Res. 1981; 42: 975–983. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сюй Ю, Сладкий Дж.Т., Браун М.Дж. Дозозависимая выраженность нейропатии после экспериментальной интоксикации пиридоксином. Неврология. 1989; 39: 1077–1083. [PubMed] [Google Scholar]

Пиридоксин-индуцированная невропатия при подкожном введении собакам

J Vet Sci.2008 июнь; 9(2): 127–131.

, ¹ , ² , ¹ , ^{1 1 1 1}

Jin-Young Chung

¹ Отдел ветеринарной внутренней медицины, Колледж ветеринарной медицины, Сеул Национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Jung-Hoon Choi

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Cheol-Yong Hwang

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Hwa-Young Youn

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Автор, ответственный за переписку.Автор, ответственный за переписку: Тел.: +82-2-880-1266; Факс: +82-2-880-1266, rk.ca.uns@nuoyyhАвторское право © Корейское общество ветеринарных наук, 2008 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Для создания модели сенсорной невропатии собакам подкожно вводили избыток пиридоксина (150 мг/кг s.i.d.) в течение 7 дней. В период введения у собак наблюдалось снижение массы тела и потеря проприоцептивной функции задних конечностей. После завершения введения пиридоксина электрофизиологические записи показали, что зубец М оставался в нормальном состоянии, но Н-рефлекс у леченных собак исчезал через 7 дней.Дорсальный канатик L ₄ был неравномерно разрушен в аксонах и миелине с вакуолизацией. Ганглии задних корешков L ₄ , а также седалищный и большеберцовый нервы показали дегенеративные изменения и вакуолизацию. Однако латеральные и вентральные канатики L ₄ показали нормальную гистопатологическую картину. Хотя этот метод подкожного введения не вызывал системной токсичности и эффективно индуцировал сенсорную невропатию, это исследование подтвердило возможность получения пиридоксин-индуцированной модели сенсорной невропатии у собак при кратковременном введении.

Ключевые слова: собака, H-рефлекс, пиридоксин, сенсорная невропатия

Введение

Пиридоксин, форма витамина B ₆ , является важным диетическим компонентом [5]. Витамин B ₆ встречается в трех природных формах: пиридоксол (пиридоксин), пиридоксаль и пиридоксамин. Пиридоксин чаще всего используется в качестве пищевой добавки и терапевтического средства. Высокие дозы пиридоксина используются при таких состояниях, как предменструальный синдром и синдром запястного канала, и его назначают в качестве лечения при приеме внутрь гриба ложного сморчка, Gyromitra esculenta [4].Обоснование последнего лечения заключается в том, что активный токсин монометилгидразин конкурентно ингибирует пиридоксин-зависимую стадию синтеза нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты [10]. В то время как дефицит пиридоксина вызывает дистальную, преимущественно сенсорную невропатию, пиридоксин также был идентифицирован как нейротоксикант. В 1980-х годах медицинское сообщество было предупреждено о неврологическом заболевании, возникающем у людей, потребляющих большое количество витамина B6 в течение длительных периодов времени [10].Исследователи описали тяжелую сенсорную невропатию с коварным началом и течением, связанную с хроническим злоупотреблением пероральными добавками пиридоксина. Рекомендуемая суточная пероральная доза для взрослых составляет 2-4 мг. Однако при ежедневном пероральном приеме до 6 г в течение 12–40 мес возможна прогрессирующая сенсорная нейропатия, проявляющаяся сенсорной атаксией, снижением проприоцепции дистальных отделов конечностей, парестезиями и гиперестезиями [3,11].

На основе этих данных проведено множество исследований на животных. В исследованиях на крысах обычно применяют три схемы внутрибрюшинного введения: краткосрочная/высокая доза, 1200 мг/кг/день в течение 1-15 дней; промежуточная доза 600 мг/кг/сут в течение 1-15 дней; и долгосрочная/низкая доза, 100-300 мг/кг/день на срок до 12 недель [13].Подобные экспериментальные исследования подтвердили морфологическую картину поражения периферической нервной системы при нейротоксичности пиридоксина, отражающую первичное поражение цитонов нейронов периферических чувствительных (дорсальных, тройничных) ганглиев с вторичной дегенерацией аксонов пораженных клеток [10].

Было проведено несколько экспериментов, в которых сенсорная невропатия вызывалась у собак передозировкой пиридоксина. Однако в этих предыдущих экспериментах использовались экстремальные дозы пиридоксина или они проводились в течение длительного периода времени [5,8,9].

Заболеваемость нейродегенеративными расстройствами в популяции собак растет, и это развитие требует эффективных контрмер. Тем не менее, собачьи модели специфических нейродегенеративных заболеваний являются необходимым условием для разработки новых методов лечения. Цель этого исследования заключалась в разработке модели сенсорной невропатии у собак путем введения подкожных (п/к) инъекций пиридоксина в течение короткого периода времени. Это отличается от других экспериментов, в которых экстремальные дозы пиридоксина доставлялись перорально или доставлялись в течение длительного периода времени.

Материалы и методы

Животные

Десять собак (пять биглей, три ши-тцу, один пекинес и одна дворняжка) использовали для определения нормальных электрофизиологических показателей. Было пять кобелей и пять сук, всем около двух лет. Масса тела колебалась от 4 до 6 кг.

Восемь собак (четыре ши-тцу, две дворняги, один пекинес и один йоркширский терьер) были использованы для исследования нейропатии, вызванной пиридоксином. Было четыре кобеля и четыре суки, всем около двух лет.Масса тела колебалась от 4 до 6 кг. Две собаки были в контрольной группе, а шесть собак в экспериментальной группе.

Все собаки были клинически признаны здоровыми и неврологически нормальными. Все подопытные собаки имели собственный номер допуска, выданный Институтом ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета (Корея). Во время эксперимента за всеми собаками ухаживали в соответствии с Руководством по уходу и использованию животных Института ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета.Каждое утро у испытуемых собак измеряли массу тела и физическое состояние.

Фармакологическое лечение

Пиридоксин (Sigma, Франция) разводили в 0,9% стерильном водном растворе хлорида натрия и вводили каждой собаке подкожно один раз в день утром в течение 7 дней. Раствор пиридоксина готовили непосредственно перед каждой инъекцией. Животные контрольной группы получали носитель (изоосмотически стерильный водный раствор хлорида натрия), а животные опытной группы вводили 150 мг/кг пиридоксина подкожно, в концентрации 100 мг/мл.Подкожная инъекция была выбрана в качестве пути введения пиридоксина из-за удобства. Доза п/к (150 мг/кг, один раз в день в течение 7 дней) была определена на основе перорально введенной дозы пиридоксина, которая, как ранее было показано, вызывает периферическую невропатию [5].

Оценки постуральных реакций

Оценки постуральных реакций (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное позиционирование) оценивались у всех собак каждое утро в течение периода испытаний.

Электрофизиологические записи

Всех собак предварительно анестезировали атропином (0,1 мг/кг массы тела, в/м). Анестезия вызывалась диазепамом и поддерживалась изофлураном через полузакрытую систему. Подкожную температуру поддерживали на уровне 37-38℃. Для всех записей использовался Neuropack2 (Nihon Koden, Япония). Все измерения проводились на левой задней конечности каждой собаки.

Прямые вызванные мышечные потенциалы (DEMP, M-волна) регистрировали для большеберцового нерва с использованием частоты 1 Гц, 0.5 мс, супрамаксимальный стимул. Стимулирующие электроды располагали в дистальном отделе большеберцового нерва. Регистрирующий электрод располагали в подошвенной межкостной мышце. Заземляющий электрод располагался между стимулирующим электродом и регистрирующим электродом. Регистрирующий электрод представлял собой биполярный игольчатый электрод. Рефлекторно-вызванные мышечные потенциалы (REMP, Н-рефлекс) регистрировали с использованием субмаксимального стимула 1 Гц, 0,5 мс. Стимулирующий электрод располагали в большеберцовом нерве рядом с крючком, а регистрирующий электрод и заземляющий электрод располагали в том же участке большеберцового нерва, где измеряли М-зубец.Все измерения проводились не менее восьми раз. Сначала были выполнены электрофизиологические записи для определения нормальных значений. Затем электрофизиологические записи проводились еще дважды для экспериментальной группы: один раз до эксперимента и один раз после периода тестирования.

Гистопатологический анализ

После экспериментального периода (10 дней от начала эксперимента) собак анестезировали высокими дозами тилетамина/золазепама (Virbac, Франция) и давали пропофол (Choongwae, Корея), чтобы вызвать эвтаназию.Затем их транскардиально перфузировали 0,1 М фосфатно-солевым буфером (PBS), а затем 4% параформальдегидом в 0,1 М PBS. После перфузии быстро удаляли поясничный отдел спинного мозга (L ₄ ), левый и правый заднекорешковые ганглии L ₄ , седалищный нерв и большеберцовый нерв, постфиксировали в течение 4-6 ч в том же фиксаторе в 4 часа ночи. ℃ и заливают парафином. Ткани серийно нарезали до толщины 5 мкм с помощью микротома (Reichert-Jung, Германия), помещали на желатинированные предметные стекла, депарафинизировали в ксилоле, регидратировали в нисходящей серии этанола и окрашивали гематоксилином и эозином. Срезы просматривали под микроскопом Olympus BX51 (Olympus, Япония) с цифровой камерой IMT2000 (iMTechnology, Корея).

Статистический анализ

Парный t-критерий был проведен для анализа массы тела и амплитуд М-зубца и H-рефлекса до и после лечения пиридоксином. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне p < 0,05.

Результаты

Измерение массы тела показало, что в группе, получавшей лечение, наблюдалась потеря массы тела. Массу животных контрольной группы поддерживали на уровне 5.35 ± 0,21 кг для экспериментального периода. Масса животных обработанной группы снизилась с 4,92 ± 0,40 кг до 4,4 ± 0,43 кг. Разница в массе тела до и после лечения пиридоксином была статистически значимой ( p < 0,05).

У всех собак в группе, получавшей лечение, развились неврологические аномалии, характеризующиеся, в частности, атаксией, поражающей в первую очередь и особенно задние конечности. У пяти собак в группе, получавшей лечение, были выявлены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное положение), начиная с третьего дня инъекции пиридоксина. На четвертый день инъекции пиридоксина пять пораженных собак жестко держали задние конечности при стоянии. Эти признаки сохранялись до конца периода введения пиридоксина. У одной собаки в группе, получавшей лечение, были обнаружены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции, начиная с третьего дня инъекции пиридоксина. Эта собака сильно пострадала. Движения задних конечностей были скованными, спастическими и дисметричными, и собака принимала широкое положение в положении стоя. Отсутствие координации у этой собаки стало настолько серьезным, что она иногда падала, особенно при попытке ходить или поворачиваться.За исключением потери веса и неврологических проблем, никаких изменений в состоянии тела у подопытных животных не наблюдалось.

Результаты оценки DEMP (М-волна) и REMP (Н-рефлекс) у клинически здоровых собак следующие. Средняя амплитуда зубца М (5,4 ± 2,3 мВ) значительно превышала среднюю амплитуду Н-рефлекса (0,5 ± 0,3 мВ). Средняя латентность М-волны (2,8 ± 0,3 мс) показала, что М-волна является ранней реакцией, тогда как средняя латентность Н-рефлекса (16,2 ± 2,5 мс) показала, что Н-рефлекс является поздней реакцией.

Шесть собак в группе, получавшей лечение, и две собаки в контрольной группе подверглись электрофизиологическим исследованиям, посредством которых были измерены зубец М и Н-рефлекс. В основной группе амплитуда зубца М до лечения составила 4,89 ± 0,62 мВ. После лечения амплитуда зубца М составила 5,04 ± 0,51 мВ. Амплитуда зубца M не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что подтверждается нашим статистическим анализом ( p <0,05). Однако после лечения в экспериментальной группе наблюдалось заметное изменение H-рефлекса ().До лечения пиридоксином амплитуда Н-рефлекса составляла 0,54 ± 0,06 мВ. После лечения пиридоксином постоянно выявляемый Н-рефлекс отсутствовал.

При электрофизиологическом анализе контрольная собака показала H-рефлекс (A), но собака с пиридоксиновой моделью не показала H-рефлекса (B). Оба имеют нормальные зубцы М. Амплитуда зубца М не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что было подтверждено в нашем статистическом анализе ( p <0,05). После лечения в экспериментальной группе произошло заметное изменение H-рефлекса.

У экспериментальных животных наблюдались поражения дорсального канатика поясничного отдела спинного мозга (L ₄ ). Количество аксонов было уменьшено, а миелин был неравномерным и фрагментированным с сопутствующей вакуолизацией. Однако латеральные канатики, вентральные канатики и серое вещество L4 были гистопатологически нормальными. Вакуолизированный миелин наблюдался в ганглиях задних корешков L4 (10). Отек аксонов и вакуолизация были замечены в седалищном и большеберцовом нервах.

(A) Нормальный задний канатик L ₄ .(B) Дорсальный канатик в L ₄ , показывающий нарушение и неравномерность аксонов и миелина с вакуолизацией. (C) Нормальные ганглии задних корешков в L ₄ . (D) Ганглии задних корешков в L ₄ , демонстрирующие хроматолиз с эксцентричным расположением ядра (стрелка). Окраска H&E, ×200.

(A) Нормальный седалищный нерв. (B) Седалищный нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). (C) Нормальный большеберцовый нерв. (D) Большеберцовый нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). Окраска H&E, ×400.

Обсуждение

Периферические невропатии характеризуются моторными, сенсорными и симпатическими нарушениями. Сенсорные невропатии часто связаны с диабетом или противоопухолевой терапией [2]. Дефицит витаминов, гипотиреоз, уремия и характерные наследственные нарушения обмена веществ также являются причиной сенсорных невропатий [1]. Поэтому очень важно разработать модели сенсорных невропатий на животных для проведения доклинических исследований предполагаемых нейропротекторных и нейрорегенеративных соединений.

Проблемой при разработке экспериментально индуцированных моделей сенсорной невропатии являются побочные эффекты индуцирующего лечения, такие как нефротоксичность цисплатина, кардиотоксичность таксола и одновременное повреждение моторных и сенсорных волокон акриламидом [7]. Исследования токсичности с использованием этих препаратов часто успешно индуцировали сенсорную невропатию [1]. Однако модель пиридоксин-индуцированной периферической невропатии на животных, созданная в этом исследовании, оказалась селективной в отношении сенсорных волокон и безопасной для других органов [5,6].

В предыдущих экспериментах было обнаружено, что снижение массы тела пропорционально снижению потребления пищи [5]. В этом эксперименте мы не измеряли количество потребляемой пищи. Таким образом, мы не обнаружили прямой зависимости между снижением потребления пищи и снижением массы тела.

Неврологическое обследование является более ранним индикатором нейротоксичности, чем электродиагностические процедуры. Поэтому в этом исследовании каждый день проводились неврологические обследования, а записи ЭМГ выполнялись до и после лечения.

Мы решили использовать биполярный игольчатый электрод для записи ЭМГ, в отличие от электродов, используемых в других экспериментах. Биполярный игольчатый электрод лучше всего подходит для обнаружения правильных волн, не мешающих волнам ошибок. Однако его трудно использовать у людей из-за вызываемой им боли. Мы смогли использовать биполярный игольчатый электрод у животных, потому что перед процедурой они были анестезированы.

Максимальные амплитуды зубца М были получены при супрамаксимальном стимуле, а максимальные амплитуды Н-рефлекса были получены при субмаксимальном стимуле.Однако Н-рефлекс полностью не компенсировался стимулами, превышающими прямой ответ. У людей Н-рефлекс полностью гасится, когда стимуляция становится сверхмаксимальной. Это может быть связано с тем, что высокая плотность веретен в межкостных мышцах у четвероногих животных вызывает более сильный рефлекс [12].

В предыдущих исследованиях на крысах измеряли H-рефлекс, чтобы продемонстрировать индуцированную пиридоксином сенсорную невропатию. У собак не проводилось исследований Н-рефлекса при пиридоксин-индуцированной сенсорной нейропатии.Однако в нашем исследовании использовались измерения Н-рефлекса.

Данные записи ЭМГ, полученные во время стимуляции периферических нервов в экспериментальной группе, согласуются с селективной токсичностью для чувствительных нервов.

Более раннее исследование токсичности пиридоксина у собак и крыс продемонстрировало поражения с распределением, подобным наблюдаемому у подопытных собак в этом исследовании [6,8].

В заключение мы подтвердили, что модели сенсорной невропатии, вызванной пиридоксином, действительно могут быть созданы на собаках.Наш метод предлагает краткосрочную модель сенсорной невропатии в качестве альтернативы уже существующей долгосрочной модели. Это было первое исследование, в котором измеряли H-рефлексы у собак с пиридоксин-индуцированными нейропатиями. Преимущество нашего метода в том, что он не вызывает системной токсичности. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения индуцированной пиридоксином токсичности с помощью наблюдения под электронным микроскопом.

Благодарности

Эта работа была поддержана программой Brain Korea 21, грантом Корейского исследовательского фонда (KRF-2006-J02902) и Научно-исследовательским институтом ветеринарии, Колледж ветеринарной медицины Сеульского национального университета.

Ссылки

1. Callizot N, Warter JM, Poindron P. Пиридоксин-индуцированная невропатия у крыс: сенсорная невропатия, которая реагирует на 4-метилкатехин. Нейробиол Дис. 2001; 8: 626–635. [PubMed] [Google Scholar]2. Чаудхри В., Ровински Э.К., Сарториус С.Э., Донехауэр Р.С., Корнблат Д.Р. Периферическая невропатия от комбинированной химиотерапии таксолом и цисплатином: клинические и электрофизиологические исследования. Энн Нейрол. 1994; 35: 304–311. [PubMed] [Google Scholar]3. Далтон К., Далтон М.Дж. Особенности синдрома нейропатии передозировки пиридоксина.Акта Нейрол Сканд. 1987; 76: 8–11. [PubMed] [Google Scholar]4. Ханрахан Дж.П., Гордон М.А. Отравление грибами. Отчеты о случаях и обзор терапии. ДЖАМА. 1984; 251:1057–1061. [PubMed] [Google Scholar]5. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль. I. Клиническая форма заболевания. Вет Патол. 1981; 18: 745–756. [PubMed] [Google Scholar]6. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль.II. Патология. Вет Патол. 1981; 18: 757–768. [PubMed] [Google Scholar]7. Хопкинс А.П., Гиллиат Р.В. Скорость проведения моторных и сенсорных нервов у бабуина: нормальные значения и изменения при акриламидной невропатии. J Neurol Нейрохирург Психиатрия. 1971; 34: 415–426. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Кринке Г.Дж., Фицджеральд Р.Э. Характер поражения пиридоксином: разница между высоким и низким уровнем токсичности. Токсикология. 1988; 49: 171–178. [PubMed] [Google Scholar]9. Кринке Г., Нейлор Д.С., Скорпил В.Пиридоксиновый мегавитаминоз: анализ ранних изменений, вызванных массивными дозами витамина B6 в первичных сенсорных нейронах крыс. J Neuropathol Exp Neurol. 1985; 44: 117–129. [PubMed] [Google Scholar] 10. Перри Т.А., Вирасурия А., Мутон П.Р., Холлоуэй Х.В., Грейг Н.Х. Пиридоксин-индуцированная токсичность у крыс: стереологическое количественное определение сенсорной невропатии. Опыт Нейрол. 2004; 190:133–144. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шаумбург Х., Каплан Дж., Уиндебанк А., Вик Н., Расмус С., Плез Д., Браун М.Дж. Сенсорная невропатия от злоупотребления пиридоксином.Новый мегавитаминный синдром. N Engl J Med. 1983; 309: 445–448. [PubMed] [Google Scholar] 12. Симс М.Х., Селцер Р.Р. Возникновение и оценка рефлекторно-вызванного мышечного потенциала (Н-рефлекс) у нормальной собаки. Am J Vet Res. 1981; 42: 975–983. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сюй Ю, Сладкий Дж.Т., Браун М.Дж. Дозозависимая выраженность нейропатии после экспериментальной интоксикации пиридоксином. Неврология. 1989; 39: 1077–1083. [PubMed] [Google Scholar]

Пиридоксин-индуцированная невропатия при подкожном введении собакам

J Vet Sci.2008 июнь; 9(2): 127–131.

, ¹ , ² , ¹ , ^{1 1 1 1}

Jin-Young Chung

¹ Отдел ветеринарной внутренней медицины, Колледж ветеринарной медицины, Сеул Национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Jung-Hoon Choi

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Cheol-Yong Hwang

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Hwa-Young Youn

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

¹ Кафедра ветеринарной медицины внутренних органов, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

² Кафедра анатомии и клеточной биологии, Колледж ветеринарной медицины, Сеульский национальный университет, Сеул 151-742, Корея.

Автор, ответственный за переписку.Автор, ответственный за переписку: Тел.: +82-2-880-1266; Факс: +82-2-880-1266, rk.ca.uns@nuoyyhАвторское право © Корейское общество ветеринарных наук, 2008 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Для создания модели сенсорной невропатии собакам подкожно вводили избыток пиридоксина (150 мг/кг s.i.d.) в течение 7 дней. В период введения у собак наблюдалось снижение массы тела и потеря проприоцептивной функции задних конечностей. После завершения введения пиридоксина электрофизиологические записи показали, что зубец М оставался в нормальном состоянии, но Н-рефлекс у леченных собак исчезал через 7 дней.Дорсальный канатик L ₄ был неравномерно разрушен в аксонах и миелине с вакуолизацией. Ганглии задних корешков L ₄ , а также седалищный и большеберцовый нервы показали дегенеративные изменения и вакуолизацию. Однако латеральные и вентральные канатики L ₄ показали нормальную гистопатологическую картину. Хотя этот метод подкожного введения не вызывал системной токсичности и эффективно индуцировал сенсорную невропатию, это исследование подтвердило возможность получения пиридоксин-индуцированной модели сенсорной невропатии у собак при кратковременном введении.

Ключевые слова: собака, H-рефлекс, пиридоксин, сенсорная невропатия

Введение

Пиридоксин, форма витамина B ₆ , является важным диетическим компонентом [5]. Витамин B ₆ встречается в трех природных формах: пиридоксол (пиридоксин), пиридоксаль и пиридоксамин. Пиридоксин чаще всего используется в качестве пищевой добавки и терапевтического средства. Высокие дозы пиридоксина используются при таких состояниях, как предменструальный синдром и синдром запястного канала, и его назначают в качестве лечения при приеме внутрь гриба ложного сморчка, Gyromitra esculenta [4].Обоснование последнего лечения заключается в том, что активный токсин монометилгидразин конкурентно ингибирует пиридоксин-зависимую стадию синтеза нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты [10]. В то время как дефицит пиридоксина вызывает дистальную, преимущественно сенсорную невропатию, пиридоксин также был идентифицирован как нейротоксикант. В 1980-х годах медицинское сообщество было предупреждено о неврологическом заболевании, возникающем у людей, потребляющих большое количество витамина B6 в течение длительных периодов времени [10].Исследователи описали тяжелую сенсорную невропатию с коварным началом и течением, связанную с хроническим злоупотреблением пероральными добавками пиридоксина. Рекомендуемая суточная пероральная доза для взрослых составляет 2-4 мг. Однако при ежедневном пероральном приеме до 6 г в течение 12–40 мес возможна прогрессирующая сенсорная нейропатия, проявляющаяся сенсорной атаксией, снижением проприоцепции дистальных отделов конечностей, парестезиями и гиперестезиями [3,11].

На основе этих данных проведено множество исследований на животных. В исследованиях на крысах обычно применяют три схемы внутрибрюшинного введения: краткосрочная/высокая доза, 1200 мг/кг/день в течение 1-15 дней; промежуточная доза 600 мг/кг/сут в течение 1-15 дней; и долгосрочная/низкая доза, 100-300 мг/кг/день на срок до 12 недель [13].Подобные экспериментальные исследования подтвердили морфологическую картину поражения периферической нервной системы при нейротоксичности пиридоксина, отражающую первичное поражение цитонов нейронов периферических чувствительных (дорсальных, тройничных) ганглиев с вторичной дегенерацией аксонов пораженных клеток [10].

Было проведено несколько экспериментов, в которых сенсорная невропатия вызывалась у собак передозировкой пиридоксина. Однако в этих предыдущих экспериментах использовались экстремальные дозы пиридоксина или они проводились в течение длительного периода времени [5,8,9].

Заболеваемость нейродегенеративными расстройствами в популяции собак растет, и это развитие требует эффективных контрмер. Тем не менее, собачьи модели специфических нейродегенеративных заболеваний являются необходимым условием для разработки новых методов лечения. Цель этого исследования заключалась в разработке модели сенсорной невропатии у собак путем введения подкожных (п/к) инъекций пиридоксина в течение короткого периода времени. Это отличается от других экспериментов, в которых экстремальные дозы пиридоксина доставлялись перорально или доставлялись в течение длительного периода времени.

Материалы и методы

Животные

Десять собак (пять биглей, три ши-тцу, один пекинес и одна дворняжка) использовали для определения нормальных электрофизиологических показателей. Было пять кобелей и пять сук, всем около двух лет. Масса тела колебалась от 4 до 6 кг.

Восемь собак (четыре ши-тцу, две дворняги, один пекинес и один йоркширский терьер) были использованы для исследования нейропатии, вызванной пиридоксином. Было четыре кобеля и четыре суки, всем около двух лет.Масса тела колебалась от 4 до 6 кг. Две собаки были в контрольной группе, а шесть собак в экспериментальной группе.

Все собаки были клинически признаны здоровыми и неврологически нормальными. Все подопытные собаки имели собственный номер допуска, выданный Институтом ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета (Корея). Во время эксперимента за всеми собаками ухаживали в соответствии с Руководством по уходу и использованию животных Института ресурсов лабораторных животных Сеульского национального университета.Каждое утро у испытуемых собак измеряли массу тела и физическое состояние.

Фармакологическое лечение

Пиридоксин (Sigma, Франция) разводили в 0,9% стерильном водном растворе хлорида натрия и вводили каждой собаке подкожно один раз в день утром в течение 7 дней. Раствор пиридоксина готовили непосредственно перед каждой инъекцией. Животные контрольной группы получали носитель (изоосмотически стерильный водный раствор хлорида натрия), а животные опытной группы вводили 150 мг/кг пиридоксина подкожно, в концентрации 100 мг/мл.Подкожная инъекция была выбрана в качестве пути введения пиридоксина из-за удобства. Доза п/к (150 мг/кг, один раз в день в течение 7 дней) была определена на основе перорально введенной дозы пиридоксина, которая, как ранее было показано, вызывает периферическую невропатию [5].

Оценки постуральных реакций

Оценки постуральных реакций (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное позиционирование) оценивались у всех собак каждое утро в течение периода испытаний.

Электрофизиологические записи

Всех собак предварительно анестезировали атропином (0,1 мг/кг массы тела, в/м). Анестезия вызывалась диазепамом и поддерживалась изофлураном через полузакрытую систему. Подкожную температуру поддерживали на уровне 37-38℃. Для всех записей использовался Neuropack2 (Nihon Koden, Япония). Все измерения проводились на левой задней конечности каждой собаки.

Прямые вызванные мышечные потенциалы (DEMP, M-волна) регистрировали для большеберцового нерва с использованием частоты 1 Гц, 0.5 мс, супрамаксимальный стимул. Стимулирующие электроды располагали в дистальном отделе большеберцового нерва. Регистрирующий электрод располагали в подошвенной межкостной мышце. Заземляющий электрод располагался между стимулирующим электродом и регистрирующим электродом. Регистрирующий электрод представлял собой биполярный игольчатый электрод. Рефлекторно-вызванные мышечные потенциалы (REMP, Н-рефлекс) регистрировали с использованием субмаксимального стимула 1 Гц, 0,5 мс. Стимулирующий электрод располагали в большеберцовом нерве рядом с крючком, а регистрирующий электрод и заземляющий электрод располагали в том же участке большеберцового нерва, где измеряли М-зубец.Все измерения проводились не менее восьми раз. Сначала были выполнены электрофизиологические записи для определения нормальных значений. Затем электрофизиологические записи проводились еще дважды для экспериментальной группы: один раз до эксперимента и один раз после периода тестирования.

Гистопатологический анализ

После экспериментального периода (10 дней от начала эксперимента) собак анестезировали высокими дозами тилетамина/золазепама (Virbac, Франция) и давали пропофол (Choongwae, Корея), чтобы вызвать эвтаназию.Затем их транскардиально перфузировали 0,1 М фосфатно-солевым буфером (PBS), а затем 4% параформальдегидом в 0,1 М PBS. После перфузии быстро удаляли поясничный отдел спинного мозга (L ₄ ), левый и правый заднекорешковые ганглии L ₄ , седалищный нерв и большеберцовый нерв, постфиксировали в течение 4-6 ч в том же фиксаторе в 4 часа ночи. ℃ и заливают парафином. Ткани серийно нарезали до толщины 5 мкм с помощью микротома (Reichert-Jung, Германия), помещали на желатинированные предметные стекла, депарафинизировали в ксилоле, регидратировали в нисходящей серии этанола и окрашивали гематоксилином и эозином.Срезы просматривали под микроскопом Olympus BX51 (Olympus, Япония) с цифровой камерой IMT2000 (iMTechnology, Корея).

Статистический анализ

Парный t-критерий был проведен для анализа массы тела и амплитуд М-зубца и H-рефлекса до и после лечения пиридоксином. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне p < 0,05.

Результаты

Измерение массы тела показало, что в группе, получавшей лечение, наблюдалась потеря массы тела. Массу животных контрольной группы поддерживали на уровне 5.35 ± 0,21 кг для экспериментального периода. Масса животных обработанной группы снизилась с 4,92 ± 0,40 кг до 4,4 ± 0,43 кг. Разница в массе тела до и после лечения пиридоксином была статистически значимой ( p < 0,05).

У всех собак в группе, получавшей лечение, развились неврологические аномалии, характеризующиеся, в частности, атаксией, поражающей в первую очередь и особенно задние конечности. У пяти собак в группе, получавшей лечение, были выявлены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции (перемещение тачки, прыжки, разгибательные постуральные толчки, размещение, тоническая реакция шеи и проприоцептивное положение), начиная с третьего дня инъекции пиридоксина.На четвертый день инъекции пиридоксина пять пораженных собак жестко держали задние конечности при стоянии. Эти признаки сохранялись до конца периода введения пиридоксина. У одной собаки в группе, получавшей лечение, были обнаружены проприоцептивные аномалии, затрагивающие задние конечности, в тесте постуральной реакции, начиная с третьего дня инъекции пиридоксина. Эта собака сильно пострадала. Движения задних конечностей были скованными, спастическими и дисметричными, и собака принимала широкое положение в положении стоя. Отсутствие координации у этой собаки стало настолько серьезным, что она иногда падала, особенно при попытке ходить или поворачиваться.За исключением потери веса и неврологических проблем, никаких изменений в состоянии тела у подопытных животных не наблюдалось.

Результаты оценки DEMP (М-волна) и REMP (Н-рефлекс) у клинически здоровых собак следующие. Средняя амплитуда зубца М (5,4 ± 2,3 мВ) значительно превышала среднюю амплитуду Н-рефлекса (0,5 ± 0,3 мВ). Средняя латентность М-волны (2,8 ± 0,3 мс) показала, что М-волна является ранней реакцией, тогда как средняя латентность Н-рефлекса (16,2 ± 2,5 мс) показала, что Н-рефлекс является поздней реакцией.

Шесть собак в группе, получавшей лечение, и две собаки в контрольной группе подверглись электрофизиологическим исследованиям, посредством которых были измерены зубец М и Н-рефлекс. В основной группе амплитуда зубца М до лечения составила 4,89 ± 0,62 мВ. После лечения амплитуда зубца М составила 5,04 ± 0,51 мВ. Амплитуда зубца M не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что подтверждается нашим статистическим анализом ( p <0,05). Однако после лечения в экспериментальной группе наблюдалось заметное изменение H-рефлекса ().До лечения пиридоксином амплитуда Н-рефлекса составляла 0,54 ± 0,06 мВ. После лечения пиридоксином постоянно выявляемый Н-рефлекс отсутствовал.

При электрофизиологическом анализе контрольная собака показала H-рефлекс (A), но собака с пиридоксиновой моделью не показала H-рефлекса (B). Оба имеют нормальные зубцы М. Амплитуда зубца М не показала заметных изменений после лечения пиридоксином, что было подтверждено в нашем статистическом анализе ( p <0,05). После лечения в экспериментальной группе произошло заметное изменение H-рефлекса.

У экспериментальных животных наблюдались поражения дорсального канатика поясничного отдела спинного мозга (L ₄ ). Количество аксонов было уменьшено, а миелин был неравномерным и фрагментированным с сопутствующей вакуолизацией. Однако латеральные канатики, вентральные канатики и серое вещество L4 были гистопатологически нормальными. Вакуолизированный миелин наблюдался в ганглиях задних корешков L4 (10). Отек аксонов и вакуолизация были замечены в седалищном и большеберцовом нервах.

(A) Нормальный задний канатик L ₄ .(B) Дорсальный канатик в L ₄ , показывающий нарушение и неравномерность аксонов и миелина с вакуолизацией. (C) Нормальные ганглии задних корешков в L ₄ . (D) Ганглии задних корешков в L ₄ , демонстрирующие хроматолиз с эксцентричным расположением ядра (стрелка). Окраска H&E, ×200.

(A) Нормальный седалищный нерв. (B) Седалищный нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). (C) Нормальный большеберцовый нерв. (D) Большеберцовый нерв с отеком аксонов с вакуолизацией (стрелки). Окраска H&E, ×400.

Обсуждение

Периферические невропатии характеризуются моторными, сенсорными и симпатическими нарушениями. Сенсорные невропатии часто связаны с диабетом или противоопухолевой терапией [2]. Дефицит витаминов, гипотиреоз, уремия и характерные наследственные нарушения обмена веществ также являются причиной сенсорных невропатий [1]. Поэтому очень важно разработать модели сенсорных невропатий на животных для проведения доклинических исследований предполагаемых нейропротекторных и нейрорегенеративных соединений.

Проблемой при разработке экспериментально индуцированных моделей сенсорной невропатии являются побочные эффекты индуцирующего лечения, такие как нефротоксичность цисплатина, кардиотоксичность таксола и одновременное повреждение моторных и сенсорных волокон акриламидом [7]. Исследования токсичности с использованием этих препаратов часто успешно индуцировали сенсорную невропатию [1]. Однако модель пиридоксин-индуцированной периферической невропатии на животных, созданная в этом исследовании, оказалась селективной в отношении сенсорных волокон и безопасной для других органов [5,6].

В предыдущих экспериментах было обнаружено, что снижение массы тела пропорционально снижению потребления пищи [5]. В этом эксперименте мы не измеряли количество потребляемой пищи. Таким образом, мы не обнаружили прямой зависимости между снижением потребления пищи и снижением массы тела.

Неврологическое обследование является более ранним индикатором нейротоксичности, чем электродиагностические процедуры. Поэтому в этом исследовании каждый день проводились неврологические обследования, а записи ЭМГ выполнялись до и после лечения.

Мы решили использовать биполярный игольчатый электрод для записи ЭМГ, в отличие от электродов, используемых в других экспериментах. Биполярный игольчатый электрод лучше всего подходит для обнаружения правильных волн, не мешающих волнам ошибок. Однако его трудно использовать у людей из-за вызываемой им боли. Мы смогли использовать биполярный игольчатый электрод у животных, потому что перед процедурой они были анестезированы.

Максимальные амплитуды зубца М были получены при супрамаксимальном стимуле, а максимальные амплитуды Н-рефлекса были получены при субмаксимальном стимуле.Однако Н-рефлекс полностью не компенсировался стимулами, превышающими прямой ответ. У людей Н-рефлекс полностью гасится, когда стимуляция становится сверхмаксимальной. Это может быть связано с тем, что высокая плотность веретен в межкостных мышцах у четвероногих животных вызывает более сильный рефлекс [12].

В предыдущих исследованиях на крысах измеряли H-рефлекс, чтобы продемонстрировать индуцированную пиридоксином сенсорную невропатию. У собак не проводилось исследований Н-рефлекса при пиридоксин-индуцированной сенсорной нейропатии.Однако в нашем исследовании использовались измерения Н-рефлекса.

Данные записи ЭМГ, полученные во время стимуляции периферических нервов в экспериментальной группе, согласуются с селективной токсичностью для чувствительных нервов.

Более раннее исследование токсичности пиридоксина у собак и крыс продемонстрировало поражения с распределением, подобным наблюдаемому у подопытных собак в этом исследовании [6,8].

В заключение мы подтвердили, что модели сенсорной невропатии, вызванной пиридоксином, действительно могут быть созданы на собаках.Наш метод предлагает краткосрочную модель сенсорной невропатии в качестве альтернативы уже существующей долгосрочной модели. Это было первое исследование, в котором измеряли H-рефлексы у собак с пиридоксин-индуцированными нейропатиями. Преимущество нашего метода в том, что он не вызывает системной токсичности. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения индуцированной пиридоксином токсичности с помощью наблюдения под электронным микроскопом.

Благодарности

Эта работа была поддержана программой Brain Korea 21, грантом Корейского исследовательского фонда (KRF-2006-J02902) и Научно-исследовательским институтом ветеринарии, Колледж ветеринарной медицины Сеульского национального университета.

Ссылки

1. Callizot N, Warter JM, Poindron P. Пиридоксин-индуцированная невропатия у крыс: сенсорная невропатия, которая реагирует на 4-метилкатехин. Нейробиол Дис. 2001; 8: 626–635. [PubMed] [Google Scholar]2. Чаудхри В., Ровински Э.К., Сарториус С.Э., Донехауэр Р.С., Корнблат Д.Р. Периферическая невропатия от комбинированной химиотерапии таксолом и цисплатином: клинические и электрофизиологические исследования. Энн Нейрол. 1994; 35: 304–311. [PubMed] [Google Scholar]3. Далтон К., Далтон М.Дж. Особенности синдрома нейропатии передозировки пиридоксина.Акта Нейрол Сканд. 1987; 76: 8–11. [PubMed] [Google Scholar]4. Ханрахан Дж.П., Гордон М.А. Отравление грибами. Отчеты о случаях и обзор терапии. ДЖАМА. 1984; 251:1057–1061. [PubMed] [Google Scholar]5. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль. I. Клиническая форма заболевания. Вет Патол. 1981; 18: 745–756. [PubMed] [Google Scholar]6. Гувер Д.М., Карлтон В.В. Подострая нейротоксичность избытка пиридоксина HCl и клиохинола (5-хлор-7-йодо-8-гидроксихинолина) у собак породы бигль.II. Патология. Вет Патол. 1981; 18: 757–768. [PubMed] [Google Scholar]7. Хопкинс А.П., Гиллиат Р.В. Скорость проведения моторных и сенсорных нервов у бабуина: нормальные значения и изменения при акриламидной невропатии. J Neurol Нейрохирург Психиатрия. 1971; 34: 415–426. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Кринке Г.Дж., Фицджеральд Р.Э. Характер поражения пиридоксином: разница между высоким и низким уровнем токсичности. Токсикология. 1988; 49: 171–178. [PubMed] [Google Scholar]9. Кринке Г., Нейлор Д.С., Скорпил В.Пиридоксиновый мегавитаминоз: анализ ранних изменений, вызванных массивными дозами витамина B6 в первичных сенсорных нейронах крыс. J Neuropathol Exp Neurol. 1985; 44: 117–129. [PubMed] [Google Scholar] 10. Перри Т.А., Вирасурия А., Мутон П.Р., Холлоуэй Х.В., Грейг Н.Х. Пиридоксин-индуцированная токсичность у крыс: стереологическое количественное определение сенсорной невропатии. Опыт Нейрол. 2004; 190:133–144. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шаумбург Х., Каплан Дж., Уиндебанк А., Вик Н., Расмус С., Плез Д., Браун М.Дж. Сенсорная невропатия от злоупотребления пиридоксином.Новый мегавитаминный синдром. N Engl J Med. 1983; 309: 445–448. [PubMed] [Google Scholar] 12. Симс М.Х., Селцер Р.Р. Возникновение и оценка рефлекторно-вызванного мышечного потенциала (Н-рефлекс) у нормальной собаки. Am J Vet Res. 1981; 42: 975–983. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сюй Ю, Сладкий Дж.Т., Браун М.Дж. Дозозависимая выраженность нейропатии после экспериментальной интоксикации пиридоксином. Неврология. 1989; 39: 1077–1083. [PubMed] [Google Scholar]

Использование гидрохлорида пиридоксина для прерывания лактации у сук с ложной беременностью

Anim Reprod.2021; 18(1): e20200062.

, ¹ , ¹ , ¹ и ¹

Майра Корона да Силва

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Паула Элиза Брандао Гедес

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Фабиана Лесса Сильва

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Паола Перейра дас Невеш Снок

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Автор, ответственный за переписку.

Конфликт интересов: Авторы не должны заявлять о конфликте интересов.

MCS: Концептуализация, методология, обработка данных, написание оригинального проекта; PEBG: методология, написание — обзор и редактирование; FLS: методология, написание-обзор и редактирование; PPNS: Концептуализация, Супервизия, Написание-обзор и редактирование.

Поступила в редакцию 10 июня 2020 г .; Принято 31 августа 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Целью данного исследования была оценка использования гидрохлорида пиридоксина и связанных с ним побочных эффектов при лечении ложной беременности у самок собак. Всего было отобрано 40 самок собак без определенной породы, в негестационном диэструсе, с клиническими жалобами на молочную продуктивность. Самки собак были разделены на четыре экспериментальные группы по 10 животных в каждой, которым в течение 20 дней вводили перорально 10 мг/кг/день (G1) и 50 мг/кг/день (G2) гидрохлорида пиридоксина (витамин B6), 5 мкг/кг/день. каберголина (G3) и плацебо в случае контрольной группы (G4).Было исследовано влияние лечения на выработку молока, а также возможные системные побочные эффекты, макроскопические изменения матки и яичников и гистология матки. В исследуемый период G2 и G3 были одинаково эффективны (P>0,05) в подавлении лактации, отличаясь (P>0,05) от других групп. Системных побочных эффектов или изменений матки, связанных с введением исследуемого препарата, не было. Витамин B6 (50 мг/кг) показал себя как безопасная и экономически выгодная альтернатива прерыванию лактации у самок собак с ложной беременностью.

Ключевые слова: каберголин, виды собачьих, псевдоцеза, витамин B6

Введение

Псевдоциез или ложная беременность – это синдром, поражающий самок собак в период негестационного диэструса и характеризующийся физиологическими изменениями, подобными тем, которые происходят в конце беременности. или после родов. Клинические признаки сильно варьируют, но у самок собак обычно наблюдается развитие молочных желез с секрецией молока и поведенческими изменениями, такими как беспокойство, анорексия и материнское поведение (Gobello et al., 2001б, д; Фельдман и Нельсон, 2004 г.; Рут и др., 2018). Кроме того, исследования показывают, что это изменение предрасполагает животных к развитию новообразований молочных желез (Oliveira et al., 2003). У восприимчивых сук часто возникают рецидивы во время очередной эстральной фазы (Feldman and Nelson, 2004), развивая синдром после воздействия прогестерона и его последующего снижения (Gobello et al., 2001b, c, d).

Пролактин (ПРЛ) играет фундаментальную роль в патофизиологии ложной беременности в сочетании с резким аномальным снижением уровня прогестерона (P4) в поздней лютеиновой фазе (Concannon, 1989; Gobello et al., 2001б, в, г). Хотя исследования продемонстрировали отсутствие соответствия между интенсивностью клинических признаков псевдоциеза и концентрацией ПРЛ в сыворотке (Hoffmann et al., 1992; Harvey et al., 1997; Harvey et al., 1999), использование производных спорыньи таких как метрголин и каберголин при лечении ложной беременности, подчеркивает важность ПРЛ в этиопатогенезе синдрома (Gobello et al., 2001c). Однако единственным препаратом, продаваемым в Бразилии для лечения псевдоциеза у собак, является метрголин, который, помимо короткого периода полувыведения, вызывает сильные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные проявления, агрессивность, вокализацию и гипервозбуждение (Hamon et al., 1981).

Гидрохлорид пиридоксина также продемонстрировал свою жизнеспособную терапевтическую альтернативу для подавления лактации у женщин и снижения концентрации пролактина (Foukas, 1973; Delitala et al., 1976). Более того, результаты исследований на крысах, получавших витамин В6, показали снижение концентрации ПРЛ, что свидетельствует о дофаминергическом действии пиридоксина на гипоталамус (Нагпз е1 а1., 1978). Кроме того, исследование, проведенное на французских бульдогах, показало, что витамин B6 (50 мг/кг) может влиять на концентрацию ПРЛ в сыворотке крови подобно каберголину (5 мкг/кг) (Silva and Snoeck, 2020), поскольку он действует как кофермент в процессах декарбоксилирования L-дофа в дофамин, основной ингибирующий фактор ПРЛ (Bruice, 2006).Следовательно, предполагается, что витамин B6 может также влиять на клинические признаки ложной беременности, как и в случае препаратов, полученных из спорыньи (Gobello et al., 2001c). Рекомендуемая доза витамина B6 для собак, независимо от фазы развития, составляет 1,5 мг/кг сухого корма, что соответствует рецептуре коммерческого корма для собак (NRC, 2006). Промежуточная доза 50 мг/кг/день, принимаемая в течение 107 дней, оказалась безопасной и не вызывала нежелательных побочных эффектов (Phillips et al., 1978).

Таким образом, ввиду важности псевдоциеза для здоровья и благополучия животных, как подчеркивалось выше, и учитывая, что влияние пиридоксина гидрохлорида на лактацию ложнобеременных сук еще не исследовано, в настоящем исследовании была предпринята попытка оценить клинические Эффективность пиридоксина гидрохлорида при лечении псевдоциеза у собак.Кроме того, конкретной целью было также исследовать возникновение системных побочных эффектов введения указанного препарата, а также возможные макроскопические изменения матки и яичников и модификации гистологии матки.

Методы

Проект одобрен Комитетом по этике Государственного университета Санта-Крус (CEUA-UESC) под номером 036/2015. Кроме того, владельцы животных, включенных в это исследование, подписали форму согласия на участие собаки.

Выборка для исследования состояла из 40 сук любой породы, 33 из приютов и 7 от частных владельцев. Собаки с псевдоциезисом были в возрасте от двух до шести лет и весили от 5 до 15 кг. Стоит отметить, что возраст животных из приютов оценивался, так как точной информации на этот счет получить не удалось. Было подтверждено, что ни пожилые животные, ни недавно достигшие половой зрелости не были включены. Критерием включения животных в исследование служила секреция молочной железой молочной железы в период диэструса, подтвержденная цитологическим исследованием влагалища.Этот критерий был принят, поскольку это клинический признак, в первую очередь и преимущественно зарегистрированный у ложнобеременных сук (Root et al., 2018).

Самки собак были разделены на четыре экспериментальные группы по 10 животных в каждой. Группа 1 (G1) получала гидрохлорид пиридоксина в дозе 10 мг/кг/сут, группа 2 (G2) получала гидрохлорид пиридоксина в дозе 50 мг/кг/сут, группа 3 (G3-положительный контроль) получала каберголин в дозе 5 мкг/кг/сут, а контрольная группа группа (G4-отрицательный контроль) получала плацебо (пустые капсулы).Собаки получали препараты утром, после кормления, ежедневно в течение 20 дней подряд. Введение осуществляли перорально с помощью манипулируемых капсул, доставляемых в соответствии с массой каждого животного. Протокол был инициирован для каждого животного, когда было установлено начало производства молока. В период лечения животные оставались в своих домах и находились под наблюдением владельца, вводившего препараты. Что касается животных в приютах, то лекарства вводили их смотрители.Инструкторы и лица, осуществляющие уход, были проинструктированы отслеживать и сообщать о любых изменениях, таких как тошнота, слюнотечение, рвота, диарея или изменения в поведении. Собак также еженедельно подвергали повторной клинической оценке молочной продуктивности посредством визуального осмотра и пальпации. С этой целью специальный исследователь посещал каждую собаку в приюте или дома, чтобы оценить и зафиксировать возникновение нежелательных побочных эффектов лечения.

Уровни ПРЛ контролировали в нулевой день (за два часа до первого введения препарата) и через 120 часов после начала лечения, чтобы проверить возможную корреляцию между концентрациями ПРЛ в сыворотке крови и интенсивностью клинических признаков псевдоциеза.Для определения уровня ПРЛ производили забор крови (5 мл) через яремную вену с помощью вакуумных пробирок с активатором свертывания, при минимальном стрессе для животных. Затем вакуумные пробирки центрифугировали при 3000 об/мин в течение 7 минут для получения сыворотки, разделяли на аликвоты в микроцентрифужных пробирках (500 мкл) и хранили при -20°С до лабораторного анализа.

Важно подчеркнуть, что ни одно животное в исследовании не было брошено, поскольку все они были подвергнуты овариально-сальпингогистерэктомии (OSH) в конце экспериментального периода (20 дней лечения) исследователем, который сопровождал их во время исследования.Макроскопически анализировали репродуктивную систему с целью выявления наличия фолликулярных и/или лютеиновых структур в яичниках и возможных патологических изменений, таких как кисты, локальное воспаление или наличие содержимого в просвете матки. После оценки фрагменты матки размером 2 см ² были собраны через поперечное сечение средней трети обоих рогов матки, которые были сохранены в 10% формалине до обычной гистологической обработки для включения в парафин и последующего окрашивания гематоксилин-эозином.Гистологические данные были охарактеризованы в соответствии с ранее описанной методологией (De Bosschere et al., 2001).

Переменные сравнивались с помощью среднего значения, стандартного отклонения и проверки гипотез. Для сравнения внутри одной группы к парным данным был применен критерий Уилкоксона. Критерий Крускала-Уоллиса применялся для сравнения между группами до и после каждого лечения (Milone, 2004; Lehmann and D’Abrera, 2006).

Результаты

В течение первой недели у самок собак, получавших пиридоксина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг (G2) и получавших каберголин 5 мкг/кг (G3), наблюдалось угнетение лактации на 40% (n=4) и 60% (n=6) обследованных животных соответственно.На второй неделе у самок собак, получавших пиридоксина гидрохлорид в дозе 10 мг/кг (G1), пиридоксина гидрохлорида в дозе 50 мг/кг (G2) и каберголина 5 мкг/кг (G3), наблюдалось прерывание лактации в 20% случаев (G3). n=2), 90% (n=9) и 100% (n=10) обработанных животных соответственно. В конце третьей недели 50% животных в G1 (n=5), 100% G2 (n=10), 100% G3 (n=10) и 20% G4 (n=2) ) представлено отсутствие производства молока ().

Таблица 1

Количество и накопленный еженедельный процент ложнобеременных сук, у которых наблюдалось подавление лактации при использовании гидрохлорида пиридоксина (10 мг/кг/день или 50 мг/кг/день) или каберголина (5 мкг/кг/день).

9 (50%)

1 9 ^A (90%) (100%)

1 10 ^A (100%)

1 0 ^b (0%) (0%)

5

Group	1 ST неделя	2 ND неделя	3 RD неделя
G1 (n = 10)	0 b (0%)	2 B (20%)	5 B (50%)
G2 (N = 10)	4 A (40%)	10 A (100%)
G3 (N = 10)	6 A (60%)	10 A (100%)
G4 (n = 10)	0 b (0%)	2 b (20%)

Гидрохлорид пиридоксина (50 мг / кг) и каберголин (5 мкг/кг) были одинаково эффективны (P>0.05) в угнетении лактации и визуальной ремиссии развития молочных желез у обработанных животных, отличающихся (Р<0,05) от самок в других группах во все исследуемые недели.

Нежелательных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, таких как тошнота, рвота, гипервозбуждение или диарея, не наблюдалось. Кроме того, лечение витамином B6 (50 мг/кг/день гидрохлорида пиридоксина) имело меньшую стоимость (средняя стоимость лечения 38,00 бразильских реалов на животное).

Сывороточные концентрации ПРЛ у ложнобеременных самок собак снижались при введении пиридоксина гидрохлорида в дозе 50 мг/кг (G2) и каберголина в дозе 5 мкг/кг (G3), они были одинаково эффективны (P>0.05) и дифференцированы (P<0,05) от других исследованных групп ().

Таблица 2

Средние концентрации ПРЛ в сыворотке крови у ложнобеременных самок собак в 0 ч (день начала лечения, до первого введения препаратов) и через 120 ч после введения каберголина или пиридоксина гидрохлорида.

9

5

5

лечение	PRL (NG / ML)
	день 0	120H
G1	2.9 A	3.0
G2	1.2 AB	<0,6 BB
G3	3.6 AA	<0,6 BB
G4	3.1 A	3.3 A

Восемь самок из G1 (8/10) и девять из G4 (9/10) имели по крайней мере одно макроскопически идентифицируемое лютеумное тело (CL) яичники во время ОШ.У одного животного G4 (контроль) были обнаружены множественные кисты яичников и просвет матки с большим объемом гнойного содержимого. Остальные животные не имели макроскопических изменений.

Гистологическая оценка фрагментов матки не выявила изменений, которые могли бы нарушить физиологию матки. Аналогичная морфологическая картина была обнаружена между группами (P>0,05) с участками умеренного эндометриального кровоизлияния в более поверхностных слоях, умеренной гиперемией эндометрия и легким отеком эндометрия, без участков растяжения желез и отсутствия мононуклеарных инфильтратов.Только у одного пациента G4 была сложная кистозная гиперплазия эндометрия с кистозной дилатацией диффузных и усиленных эндометриальных желез, наличием воспалительной инфильтрации (макрофаги, нейтрофилы и плазмоциты) и умеренным многоочаговым миометритом.

Обсуждение

Сходные результаты, полученные между группами, получавшими гидрохлорид пиридоксина (50 мг/кг) и каберголин (5 мкг/кг), показали важность ПРЛ в развитии и поддержании ложной беременности (Okkens et al., 1997). Кроме того, эти результаты показывают, что гидрохлорид пиридоксина оказывает действие, сходное с коммерческим препаратом, который в настоящее время используется в ветеринарной клинике для подавления ложной беременности у сук. Улучшение клинических признаков у сук других групп может быть связано с известной тенденцией к постепенной ремиссии псевдоциеза (Gobello et al., 2001b, d).

Отсутствие нежелательных побочных эффектов, связанных с введением витамина В6, и его более низкая стоимость продемонстрировали, что его использование может быть эффективным и доступным вариантом лечения лактации у ложнобеременных сук, поскольку протокол лечения каберголином (5 мкг/сутки) кг/день) стоила в среднем 80.00 бразильских реалов за животное, что на 42 реалов больше, чем лечение пиридоксином.

Эффективность снижения концентрации ПРЛ в сыворотке у ложнобеременных сук как пиридоксина гидрохлорида 50 мг/кг (G2), так и каберголина 5 мкг/кг (G3) подтверждает ингибирующее действие витамина B6 на концентрацию ПРЛ в сыворотке у самок собак. Это может быть оправдано тем, что пиридоксина гидрохлорид, так же как и каберголин, действует как дофаминергический агонист, способствуя синтезу дофамина, который, в свою очередь, действует как ингибитор пролактина (Delitala et al., 1976; Харрис и др., 1978; Брюс, 2006).

Самки собак G2 имели более низкую концентрацию ПРЛ в сыворотке, чем в других группах (P<0,05) до лечения, но при клинической оценке этих животных нельзя было отличить от других групп в отношении признаков псевдоциеза. Возможно, что клинические проявления связаны не только с концентрацией ПРЛ, но и с биологической активностью молекулы и ее сродством к рецепторам, поскольку у видов собак имеются разные молекулярные формы ПРЛ с близкими концентрациями в сыворотке, обозначаемыми как большие (>67 кДа). , нативный (23 кДа) и фрагментированный (<20 кДа) (Gobello et al., 2001а). У людей мономерная форма ПРЛ (23 кДа) характеризуется более высокой концентрацией в сыворотке (80-90%) у здоровых людей, с высоким сродством к рецепторам и высокой биологической активностью. С другой стороны, макропролактины (48–56 кДа) и гликозилированные ПРЛ (25 кДа) менее иммунореактивны и обладают меньшей биологической активностью (Sinha, 1995; Hattori and Inagaki, 1997; Vieira, 2002). Возможно, гетерогенность молекулы ПРЛ у собак также влияет на клинические данные, как и у людей.Однако биоактивность каждой молекулы у собак остается неизвестной (Gobello et al., 2001a).

Макроскопическая идентификация желтого тела (ЖТ) по крайней мере в одном из яичников самок собак G1 и G4 во время ОШ демонстрирует важность ПРЛ в поддержании ЖТ. Лютеотропный эффект ПРЛ у собак обеспечивает поддержание более высокой концентрации прогестерона независимо от того, беременны ли собаки или нет, и необходим для подготовки и поддержания лактации (Onclin and Verstegen, 1997; Kowalewski et al., 2011; Ковалевский, 2014; Руфо и др., 2016). Таким образом, возможно, что снижение концентрации ПРЛ у собак за счет применения пиридоксина (50 мг/кг/день) или каберголина (5 мкг/кг/день) стимулировало преждевременную лютеиновую регрессию. Поэтому необходимо провести другие исследования для проверки действия пиридоксина гидрохлорида на секрецию прогестерона и индукцию аборта.

Что касается микроскопических изменений, наблюдаемых в проанализированных образцах, они могут быть связаны с эстрогенным влиянием эстрального цикла.В отношении собаки, принадлежащей к G4, у которой была выявлена ​​комплексная кистозная гиперплазия эндометрия-пиометра, эта патология считалась существовавшей ранее и была связана с наличием множественных кист яичников, выявленных при макроскопической оценке.

Заключение

Витамин B6 (50 мг/кг) оказался безопасной и экономически выгодной альтернативой для снижения концентрации ПРЛ в сыворотке, ремиссии развития молочных желез и прерывания лактации у псевдобеременных сук, демонстрируя удовлетворительные результаты через 14 дней лечение.Эти результаты указывают на доступную для владельцев альтернативу, свободную от нежелательных побочных эффектов для животных, получающих лечение, и обладающую терапевтическим эффектом, сходным с коммерческим препаратом, который в настоящее время используется в рутинной ветеринарной практике.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Государственный университет Санта-Крус (UESC), стипендию CNPq, ветеринарную клинику Pet do Bem® и лаборатории Cremasco® и IDAN®, которые сделали эту работу возможной.

Сноски

Финансовая поддержка: Нет.

Как цитировать: Silva MC, Guedes PEB, Silva FL, Snoeck PPN. Применение гидрохлорида пиридоксина при прерывании лактации у сук с ложной беременностью. Аним Репрод. 2021;18(1):e20200062. https://doi.org/10.1590/1984-3143-AR2020-0062

Ссылки

• Брюс П.Ю. Quimica organica. Том. 2. Сан-Паулу: Персон Прентис Холл; 2006. 46 [Google Scholar]
• Concannon PW. Гормональные и клинические корреляты циклов яичников, овуляции, ложной беременности и беременности у собак.J Small Anim Pract. 1989; 10: 1269–1282. [Google Scholar]
• De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, Van Den Broeck W, Coryn M. Комплекс кистозной гиперплазии эндометрия-пиометра у суки: следует ли разделять эти две сущности? Териогенология. 2001;55(7):1509–1519. doi: 10.1016/S0093-691X(01)00498-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Делитала Г., Масала А., Аланья С., Девилла Л. Влияние пиридоксина на высвобождение гипофизарного трофического гормона человека: возможная стимуляция гипоталамического дофаминергического пути.J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42(3):603–606. doi: 10.1210/jcem-42-3-603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Feldman EC, Nelson RW. Собачья и кошачья эндокринология и репродукция. 3-й. Филадельфия: WB Сондерс Ко; 2004. с. 1089. [Google Scholar]
• Foukas MD. Антилактогенный эффект пиридоксина. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1973; 80 (8): 718–720. doi: 10.1111/j.1471-0528.1973.tb16057.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Гобелло С., Коломбани М., Скалья Х., Де Ла Сота Р.Л., Гойя Р.Г.Неоднородность циркулирующего пролактина у сук. Репрод Нутр Дев. 2001;41(6):505–511. doi: 10.1051/rnd:2001105. а. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, De La Sota RL, Goya RG. Обзор собачьего псевдоциеза. Репрод Дом Аним. 2001;36(6):283–288. doi: 10.1046/j.1439-0531.2001.00322.x. б. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, De La Sota RL, Goya RG. Изучение изменения пролактина и прогестерона во время лечения дофаминергическими агонистами у ложнобеременных сук.Anim Reprod Sci. 2001;66(3-4):257–267. doi: 10.1016/S0378-4320(01)00103-8. в. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, Concannon PW, Verstegen JP. Собачья ложная беременность: обзор. В: Concannon PW, England G, Verstegen J, редакторы. Последние достижения в воспроизводстве мелких животных. Итака, Нью-Йорк: IVIS; 2001. [цитировано 23 августа 2001 г.]. Интернет. д. Доступно по адресу: http://files.shroomery.org/attachments/8706432-ivis.pdf. [Google Scholar]
• Хамон М., Маллат М., Гербет А., Нельсон Д.Л., Одинот М., Пичат Л., Гловински Дж.Метерголин: новый лиганд серотониновых рецепторов в мозге крыс. Дж. Нейрохим. 1981;36(2):613–626. doi: 10.1111/j.1471-4159.1981.tb01634.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harris ARC, Smith MS, Alex S, Salhanick HA, Vagenakis AG, Braverman LE. Пиридоксин (B6)-индуцированное ингибирование высвобождения пролактина у самок крыс. Эндокринология. 1978;102(2):362–366. doi: 10.1210/endo-102-2-362. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harvey MJ, Cauvin A, Dale M, Lindley S, Ballabio R.Влияние и механизмы антипролактинового препарата каберголина на ложную беременность у сук. J Small Anim Pract. 1997;38(8):336–339. doi: 10.1111/j.1748-5827.1997.tb03480.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harvey MJ, Dale MJ, Lindley S, Waterston MM. Изучение этиологии ложной беременности у сук и эффекта терапии каберголином. Ветеринар Рек. 1999;144(16):433–436. doi: 10.1136/vr.144.16.433. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Hattori N, Inagaki C. Аутоантитела к пролактину (PRL) вызывают бессимптомную гиперпролактинемию: биоанализ и исследования клиренса комплекса PRL-иммуноглобулин G.J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(9):3107–3110. doi: 10.1210/jc.82.9.3107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Hoffmann B, Höveler R, Hasan SH, Failing K. Функция яичников и гипофиза у собак после гистерэктомии. J Reprod Fertil. 1992; 96(2):837–845. doi: 10.1530/jrf.0.0960837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kowalewski MP, Michel E, Gram A, Boos A, Guscetti F, Hoffmann B, Aslan S, Reichler I. Лютеиновая и плацентарная функции у сук: пространственно-временные изменения пролактина экспрессия рецептора (PRLr) при диэструсе, беременности, нормальных и индуцированных родах.Репрод Биол Эндокринол. 2011;9(1):109. doi: 10.1186/1477-7827-9-109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kowalewski MP. Лютеиновая регрессия против дородового лютеолиза: регуляторные механизмы, управляющие функцией желтого тела у собак. Репрод биол. 2014;14(2):89–102. doi: 10.1016/j.repbio.2013.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Lehmann EL, D’Abrera HJM. Непараметрические: статистические методы, основанные на рангах. Нью-Йорк: Спрингер; 2006. с. 463. [Google Scholar]
• Milone G.Estatística: общий и прикладной. Сан-Паулу: Томсон Пионейра; 2004. с. 498. [Google Scholar]
• NRC. Потребности в питательных веществах собак и кошек. Вашингтон: Издательство Национальной академии; 2006. с. 424. Национальный исследовательский совет. [Google Scholar]
• Okkens AC, Dieleman SJ, Kooistra HS, Bevers MM. Концентрация пролактина в плазме у явно псевдобеременных афганских борзых и эффект метрголина. J Reprod Fertil Suppl. 1997; 51: 295–301. [PubMed] [Google Scholar]
• Oliveira LO, Oliveira RT, Loretti AP, Rodrigues R, Driemeier D.Эпидемиологический аспект неоплазии молочной железы собак. Acta Sci Vet. 2003;31(2):105–110. [Google Scholar]
• Onclin K, Verstegen JP. In vivo исследование лютеиновой функции у собак: влияние каберголина, агониста дофамина, и пролактина на секрецию прогестерона в середине беременности и во время диэструса. Домест Аним Эндокринол. 1997;14(1):25–38. doi: 10.1016/S0739-7240(96)00093-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Phillips WE, Mills JH, Charbonneau SM, Tryphonas L, Hatina GV, Zawidzka Z, Bryce FR, Munro IC.Подострая токсичность гидрохлорида пиридоксина у гончей собаки. Toxicol Appl Pharmacol. 1978;44(2):323–333. doi: 10.1016/0041-008X(78)

  -1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

• Root AL, Parkin TD, Hutchison P, Warnes C, Yam PS. Ложная беременность у собак: оценка распространенности и текущих протоколов лечения в Великобритании. BMC Vet Res. 2018;14(1):1–12. doi: 10.1186/s12917-018-1493-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Rufo JG, Gazzano A, Mariti C.Пролактин у самок домашних собак: мини-обзор. М Дж Ветер. 2016; 1:1–3. [Google Scholar]
• Silva MC, Snoeck PPN. O uso do cloridrato de piridoxina para induzir o estro em cadelas. Arq Bras Med Vet Zootec. 2020;72(2):355–361. дои: 10.1590/1678-4162-11440. [CrossRef] [Google Scholar]
• Синха Ю.Н. Структурные варианты пролактина: возникновение и физиологическое значение. Endocr Rev. 1995;16(3):354–369. doi: 10.1210/edrv-16-3-354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Vieira JGH.Макропролактинемия. Арк Брас Эндокринол Метабол. 2002;46(1):45–50. doi: 10.1590/S0004-27302002000100007. [CrossRef] [Google Scholar]

Использование гидрохлорида пиридоксина для прерывания лактации у сук с ложной беременностью

Anim Reprod. 2021; 18(1): e20200062.

, ¹ , ¹ , ¹ и ¹

Майра Корона да Силва

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Паула Элиза Брандао Гедес

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Фабиана Лесса Сильва

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Паола Перейра дас Невеш Снок

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Автор, ответственный за переписку.

Конфликт интересов: Авторы не должны заявлять о конфликте интересов.

MCS: Концептуализация, методология, обработка данных, написание оригинального проекта; PEBG: методология, написание — обзор и редактирование; FLS: методология, написание-обзор и редактирование; PPNS: Концептуализация, Супервизия, Написание-обзор и редактирование.

Поступила в редакцию 10 июня 2020 г .; Принято 31 августа 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Целью данного исследования была оценка использования гидрохлорида пиридоксина и связанных с ним побочных эффектов при лечении ложной беременности у самок собак. Всего было отобрано 40 самок собак без определенной породы, в негестационном диэструсе, с клиническими жалобами на молочную продуктивность. Самки собак были разделены на четыре экспериментальные группы по 10 животных в каждой, которым в течение 20 дней вводили перорально 10 мг/кг/день (G1) и 50 мг/кг/день (G2) гидрохлорида пиридоксина (витамин B6), 5 мкг/кг/день. каберголина (G3) и плацебо в случае контрольной группы (G4).Было исследовано влияние лечения на выработку молока, а также возможные системные побочные эффекты, макроскопические изменения матки и яичников и гистология матки. В исследуемый период G2 и G3 были одинаково эффективны (P>0,05) в подавлении лактации, отличаясь (P>0,05) от других групп. Системных побочных эффектов или изменений матки, связанных с введением исследуемого препарата, не было. Витамин B6 (50 мг/кг) показал себя как безопасная и экономически выгодная альтернатива прерыванию лактации у самок собак с ложной беременностью.

Ключевые слова: каберголин, виды собачьих, псевдоцеза, витамин B6

Введение

Псевдоциез или ложная беременность – это синдром, поражающий самок собак в период негестационного диэструса и характеризующийся физиологическими изменениями, подобными тем, которые происходят в конце беременности. или после родов. Клинические признаки сильно варьируют, но у самок собак обычно наблюдается развитие молочных желез с секрецией молока и поведенческими изменениями, такими как беспокойство, анорексия и материнское поведение (Gobello et al., 2001б, д; Фельдман и Нельсон, 2004 г.; Рут и др., 2018). Кроме того, исследования показывают, что это изменение предрасполагает животных к развитию новообразований молочных желез (Oliveira et al., 2003). У восприимчивых сук часто возникают рецидивы во время очередной эстральной фазы (Feldman and Nelson, 2004), развивая синдром после воздействия прогестерона и его последующего снижения (Gobello et al., 2001b, c, d).

Пролактин (ПРЛ) играет фундаментальную роль в патофизиологии ложной беременности в сочетании с резким аномальным снижением уровня прогестерона (P4) в поздней лютеиновой фазе (Concannon, 1989; Gobello et al., 2001б, в, г). Хотя исследования продемонстрировали отсутствие соответствия между интенсивностью клинических признаков псевдоциеза и концентрацией ПРЛ в сыворотке (Hoffmann et al., 1992; Harvey et al., 1997; Harvey et al., 1999), использование производных спорыньи таких как метрголин и каберголин при лечении ложной беременности, подчеркивает важность ПРЛ в этиопатогенезе синдрома (Gobello et al., 2001c). Однако единственным препаратом, продаваемым в Бразилии для лечения псевдоциеза у собак, является метрголин, который, помимо короткого периода полувыведения, вызывает сильные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные проявления, агрессивность, вокализацию и гипервозбуждение (Hamon et al., 1981).

Гидрохлорид пиридоксина также продемонстрировал свою жизнеспособную терапевтическую альтернативу для подавления лактации у женщин и снижения концентрации пролактина (Foukas, 1973; Delitala et al., 1976). Более того, результаты исследований на крысах, получавших витамин В6, показали снижение концентрации ПРЛ, что свидетельствует о дофаминергическом действии пиридоксина на гипоталамус (Нагпз е1 а1., 1978). Кроме того, исследование, проведенное на французских бульдогах, показало, что витамин B6 (50 мг/кг) может влиять на концентрацию ПРЛ в сыворотке крови подобно каберголину (5 мкг/кг) (Silva and Snoeck, 2020), поскольку он действует как кофермент в процессах декарбоксилирования L-дофа в дофамин, основной ингибирующий фактор ПРЛ (Bruice, 2006).Следовательно, предполагается, что витамин B6 может также влиять на клинические признаки ложной беременности, как и в случае препаратов, полученных из спорыньи (Gobello et al., 2001c). Рекомендуемая доза витамина B6 для собак, независимо от фазы развития, составляет 1,5 мг/кг сухого корма, что соответствует рецептуре коммерческого корма для собак (NRC, 2006). Промежуточная доза 50 мг/кг/день, принимаемая в течение 107 дней, оказалась безопасной и не вызывала нежелательных побочных эффектов (Phillips et al., 1978).

Таким образом, ввиду важности псевдоциеза для здоровья и благополучия животных, как подчеркивалось выше, и учитывая, что влияние пиридоксина гидрохлорида на лактацию ложнобеременных сук еще не исследовано, в настоящем исследовании была предпринята попытка оценить клинические Эффективность пиридоксина гидрохлорида при лечении псевдоциеза у собак.Кроме того, конкретной целью было также исследовать возникновение системных побочных эффектов введения указанного препарата, а также возможные макроскопические изменения матки и яичников и модификации гистологии матки.

Методы

Проект одобрен Комитетом по этике Государственного университета Санта-Крус (CEUA-UESC) под номером 036/2015. Кроме того, владельцы животных, включенных в это исследование, подписали форму согласия на участие собаки.

Выборка для исследования состояла из 40 сук любой породы, 33 из приютов и 7 от частных владельцев. Собаки с псевдоциезисом были в возрасте от двух до шести лет и весили от 5 до 15 кг. Стоит отметить, что возраст животных из приютов оценивался, так как точной информации на этот счет получить не удалось. Было подтверждено, что ни пожилые животные, ни недавно достигшие половой зрелости не были включены. Критерием включения животных в исследование служила секреция молочной железой молочной железы в период диэструса, подтвержденная цитологическим исследованием влагалища.Этот критерий был принят, поскольку это клинический признак, в первую очередь и преимущественно зарегистрированный у ложнобеременных сук (Root et al., 2018).

Самки собак были разделены на четыре экспериментальные группы по 10 животных в каждой. Группа 1 (G1) получала гидрохлорид пиридоксина в дозе 10 мг/кг/сут, группа 2 (G2) получала гидрохлорид пиридоксина в дозе 50 мг/кг/сут, группа 3 (G3-положительный контроль) получала каберголин в дозе 5 мкг/кг/сут, а контрольная группа группа (G4-отрицательный контроль) получала плацебо (пустые капсулы).Собаки получали препараты утром, после кормления, ежедневно в течение 20 дней подряд. Введение осуществляли перорально с помощью манипулируемых капсул, доставляемых в соответствии с массой каждого животного. Протокол был инициирован для каждого животного, когда было установлено начало производства молока. В период лечения животные оставались в своих домах и находились под наблюдением владельца, вводившего препараты. Что касается животных в приютах, то лекарства вводили их смотрители.Инструкторы и лица, осуществляющие уход, были проинструктированы отслеживать и сообщать о любых изменениях, таких как тошнота, слюнотечение, рвота, диарея или изменения в поведении. Собак также еженедельно подвергали повторной клинической оценке молочной продуктивности посредством визуального осмотра и пальпации. С этой целью специальный исследователь посещал каждую собаку в приюте или дома, чтобы оценить и зафиксировать возникновение нежелательных побочных эффектов лечения.

Уровни ПРЛ контролировали в нулевой день (за два часа до первого введения препарата) и через 120 часов после начала лечения, чтобы проверить возможную корреляцию между концентрациями ПРЛ в сыворотке крови и интенсивностью клинических признаков псевдоциеза.Для определения уровня ПРЛ производили забор крови (5 мл) через яремную вену с помощью вакуумных пробирок с активатором свертывания, при минимальном стрессе для животных. Затем вакуумные пробирки центрифугировали при 3000 об/мин в течение 7 минут для получения сыворотки, разделяли на аликвоты в микроцентрифужных пробирках (500 мкл) и хранили при -20°С до лабораторного анализа.

Важно подчеркнуть, что ни одно животное в исследовании не было брошено, поскольку все они были подвергнуты овариально-сальпингогистерэктомии (OSH) в конце экспериментального периода (20 дней лечения) исследователем, который сопровождал их во время исследования.Макроскопически анализировали репродуктивную систему с целью выявления наличия фолликулярных и/или лютеиновых структур в яичниках и возможных патологических изменений, таких как кисты, локальное воспаление или наличие содержимого в просвете матки. После оценки фрагменты матки размером 2 см ² были собраны через поперечное сечение средней трети обоих рогов матки, которые были сохранены в 10% формалине до обычной гистологической обработки для включения в парафин и последующего окрашивания гематоксилин-эозином.Гистологические данные были охарактеризованы в соответствии с ранее описанной методологией (De Bosschere et al., 2001).

Переменные сравнивались с помощью среднего значения, стандартного отклонения и проверки гипотез. Для сравнения внутри одной группы к парным данным был применен критерий Уилкоксона. Критерий Крускала-Уоллиса применялся для сравнения между группами до и после каждого лечения (Milone, 2004; Lehmann and D’Abrera, 2006).

Результаты

В течение первой недели у самок собак, получавших пиридоксина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг (G2) и получавших каберголин 5 мкг/кг (G3), наблюдалось угнетение лактации на 40% (n=4) и 60% (n=6) обследованных животных соответственно.На второй неделе у самок собак, получавших пиридоксина гидрохлорид в дозе 10 мг/кг (G1), пиридоксина гидрохлорида в дозе 50 мг/кг (G2) и каберголина 5 мкг/кг (G3), наблюдалось прерывание лактации в 20% случаев (G3). n=2), 90% (n=9) и 100% (n=10) обработанных животных соответственно. В конце третьей недели 50% животных в G1 (n=5), 100% G2 (n=10), 100% G3 (n=10) и 20% G4 (n=2) ) представлено отсутствие производства молока ().

Таблица 1

Количество и накопленный еженедельный процент ложнобеременных сук, у которых наблюдалось подавление лактации при использовании гидрохлорида пиридоксина (10 мг/кг/день или 50 мг/кг/день) или каберголина (5 мкг/кг/день).

9 (50%)

1 9 ^A (90%) (100%)

1 10 ^A (100%)

1 0 ^b (0%) (0%)

5

Group	1 ST неделя	2 ND неделя	3 RD неделя
G1 (n = 10)	0 b (0%)	2 B (20%)	5 B (50%)
G2 (N = 10)	4 A (40%)	10 A (100%)
G3 (N = 10)	6 A (60%)	10 A (100%)
G4 (n = 10)	0 b (0%)	2 b (20%)

Гидрохлорид пиридоксина (50 мг / кг) и каберголин (5 мкг/кг) были одинаково эффективны (P>0.05) в угнетении лактации и визуальной ремиссии развития молочных желез у обработанных животных, отличающихся (Р<0,05) от самок в других группах во все исследуемые недели.

Нежелательных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, таких как тошнота, рвота, гипервозбуждение или диарея, не наблюдалось. Кроме того, лечение витамином B6 (50 мг/кг/день гидрохлорида пиридоксина) имело меньшую стоимость (средняя стоимость лечения 38,00 бразильских реалов на животное).

Сывороточные концентрации ПРЛ у ложнобеременных самок собак снижались при введении пиридоксина гидрохлорида в дозе 50 мг/кг (G2) и каберголина в дозе 5 мкг/кг (G3), они были одинаково эффективны (P>0.05) и дифференцированы (P<0,05) от других исследованных групп ().

Таблица 2

Средние концентрации ПРЛ в сыворотке крови у ложнобеременных самок собак в 0 ч (день начала лечения, до первого введения препаратов) и через 120 ч после введения каберголина или пиридоксина гидрохлорида.

9

5

5

лечение	PRL (NG / ML)
	день 0	120H
G1	2.9 A	3.0
G2	1.2 AB	<0,6 BB
G3	3.6 AA	<0,6 BB
G4	3.1 A	3.3 A

Восемь самок из G1 (8/10) и девять из G4 (9/10) имели по крайней мере одно макроскопически идентифицируемое лютеумное тело (CL) яичники во время ОШ.У одного животного G4 (контроль) были обнаружены множественные кисты яичников и просвет матки с большим объемом гнойного содержимого. Остальные животные не имели макроскопических изменений.

Гистологическая оценка фрагментов матки не выявила изменений, которые могли бы нарушить физиологию матки. Аналогичная морфологическая картина была обнаружена между группами (P>0,05) с участками умеренного эндометриального кровоизлияния в более поверхностных слоях, умеренной гиперемией эндометрия и легким отеком эндометрия, без участков растяжения желез и отсутствия мононуклеарных инфильтратов.Только у одного пациента G4 была сложная кистозная гиперплазия эндометрия с кистозной дилатацией диффузных и усиленных эндометриальных желез, наличием воспалительной инфильтрации (макрофаги, нейтрофилы и плазмоциты) и умеренным многоочаговым миометритом.

Обсуждение

Сходные результаты, полученные между группами, получавшими гидрохлорид пиридоксина (50 мг/кг) и каберголин (5 мкг/кг), показали важность ПРЛ в развитии и поддержании ложной беременности (Okkens et al., 1997). Кроме того, эти результаты показывают, что гидрохлорид пиридоксина оказывает действие, сходное с коммерческим препаратом, который в настоящее время используется в ветеринарной клинике для подавления ложной беременности у сук. Улучшение клинических признаков у сук других групп может быть связано с известной тенденцией к постепенной ремиссии псевдоциеза (Gobello et al., 2001b, d).

Отсутствие нежелательных побочных эффектов, связанных с введением витамина В6, и его более низкая стоимость продемонстрировали, что его использование может быть эффективным и доступным вариантом лечения лактации у ложнобеременных сук, поскольку протокол лечения каберголином (5 мкг/сутки) кг/день) стоила в среднем 80.00 бразильских реалов за животное, что на 42 реалов больше, чем лечение пиридоксином.

Эффективность снижения концентрации ПРЛ в сыворотке у ложнобеременных сук как пиридоксина гидрохлорида 50 мг/кг (G2), так и каберголина 5 мкг/кг (G3) подтверждает ингибирующее действие витамина B6 на концентрацию ПРЛ в сыворотке у самок собак. Это может быть оправдано тем, что пиридоксина гидрохлорид, так же как и каберголин, действует как дофаминергический агонист, способствуя синтезу дофамина, который, в свою очередь, действует как ингибитор пролактина (Delitala et al., 1976; Харрис и др., 1978; Брюс, 2006).

Самки собак G2 имели более низкую концентрацию ПРЛ в сыворотке, чем в других группах (P<0,05) до лечения, но при клинической оценке этих животных нельзя было отличить от других групп в отношении признаков псевдоциеза. Возможно, что клинические проявления связаны не только с концентрацией ПРЛ, но и с биологической активностью молекулы и ее сродством к рецепторам, поскольку у видов собак имеются разные молекулярные формы ПРЛ с близкими концентрациями в сыворотке, обозначаемыми как большие (>67 кДа). , нативный (23 кДа) и фрагментированный (<20 кДа) (Gobello et al., 2001а). У людей мономерная форма ПРЛ (23 кДа) характеризуется более высокой концентрацией в сыворотке (80-90%) у здоровых людей, с высоким сродством к рецепторам и высокой биологической активностью. С другой стороны, макропролактины (48–56 кДа) и гликозилированные ПРЛ (25 кДа) менее иммунореактивны и обладают меньшей биологической активностью (Sinha, 1995; Hattori and Inagaki, 1997; Vieira, 2002). Возможно, гетерогенность молекулы ПРЛ у собак также влияет на клинические данные, как и у людей.Однако биоактивность каждой молекулы у собак остается неизвестной (Gobello et al., 2001a).

Макроскопическая идентификация желтого тела (ЖТ) по крайней мере в одном из яичников самок собак G1 и G4 во время ОШ демонстрирует важность ПРЛ в поддержании ЖТ. Лютеотропный эффект ПРЛ у собак обеспечивает поддержание более высокой концентрации прогестерона независимо от того, беременны ли собаки или нет, и необходим для подготовки и поддержания лактации (Onclin and Verstegen, 1997; Kowalewski et al., 2011; Ковалевский, 2014; Руфо и др., 2016). Таким образом, возможно, что снижение концентрации ПРЛ у собак за счет применения пиридоксина (50 мг/кг/день) или каберголина (5 мкг/кг/день) стимулировало преждевременную лютеиновую регрессию. Поэтому необходимо провести другие исследования для проверки действия пиридоксина гидрохлорида на секрецию прогестерона и индукцию аборта.

Что касается микроскопических изменений, наблюдаемых в проанализированных образцах, они могут быть связаны с эстрогенным влиянием эстрального цикла.В отношении собаки, принадлежащей к G4, у которой была выявлена ​​комплексная кистозная гиперплазия эндометрия-пиометра, эта патология считалась существовавшей ранее и была связана с наличием множественных кист яичников, выявленных при макроскопической оценке.

Заключение

Витамин B6 (50 мг/кг) оказался безопасной и экономически выгодной альтернативой для снижения концентрации ПРЛ в сыворотке, ремиссии развития молочных желез и прерывания лактации у псевдобеременных сук, демонстрируя удовлетворительные результаты через 14 дней лечение.Эти результаты указывают на доступную для владельцев альтернативу, свободную от нежелательных побочных эффектов для животных, получающих лечение, и обладающую терапевтическим эффектом, сходным с коммерческим препаратом, который в настоящее время используется в рутинной ветеринарной практике.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Государственный университет Санта-Крус (UESC), стипендию CNPq, ветеринарную клинику Pet do Bem® и лаборатории Cremasco® и IDAN®, которые сделали эту работу возможной.

Сноски

Финансовая поддержка: Нет.

Как цитировать: Silva MC, Guedes PEB, Silva FL, Snoeck PPN. Применение гидрохлорида пиридоксина при прерывании лактации у сук с ложной беременностью. Аним Репрод. 2021;18(1):e20200062. https://doi.org/10.1590/1984-3143-AR2020-0062

Ссылки

• Брюс П.Ю. Quimica organica. Том. 2. Сан-Паулу: Персон Прентис Холл; 2006. 46 [Google Scholar]
• Concannon PW. Гормональные и клинические корреляты циклов яичников, овуляции, ложной беременности и беременности у собак.J Small Anim Pract. 1989; 10: 1269–1282. [Google Scholar]
• De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, Van Den Broeck W, Coryn M. Комплекс кистозной гиперплазии эндометрия-пиометра у суки: следует ли разделять эти две сущности? Териогенология. 2001;55(7):1509–1519. doi: 10.1016/S0093-691X(01)00498-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Делитала Г., Масала А., Аланья С., Девилла Л. Влияние пиридоксина на высвобождение гипофизарного трофического гормона человека: возможная стимуляция гипоталамического дофаминергического пути.J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42(3):603–606. doi: 10.1210/jcem-42-3-603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Feldman EC, Nelson RW. Собачья и кошачья эндокринология и репродукция. 3-й. Филадельфия: WB Сондерс Ко; 2004. с. 1089. [Google Scholar]
• Foukas MD. Антилактогенный эффект пиридоксина. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1973; 80 (8): 718–720. doi: 10.1111/j.1471-0528.1973.tb16057.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Гобелло С., Коломбани М., Скалья Х., Де Ла Сота Р.Л., Гойя Р.Г.Неоднородность циркулирующего пролактина у сук. Репрод Нутр Дев. 2001;41(6):505–511. doi: 10.1051/rnd:2001105. а. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, De La Sota RL, Goya RG. Обзор собачьего псевдоциеза. Репрод Дом Аним. 2001;36(6):283–288. doi: 10.1046/j.1439-0531.2001.00322.x. б. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, De La Sota RL, Goya RG. Изучение изменения пролактина и прогестерона во время лечения дофаминергическими агонистами у ложнобеременных сук.Anim Reprod Sci. 2001;66(3-4):257–267. doi: 10.1016/S0378-4320(01)00103-8. в. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, Concannon PW, Verstegen JP. Собачья ложная беременность: обзор. В: Concannon PW, England G, Verstegen J, редакторы. Последние достижения в воспроизводстве мелких животных. Итака, Нью-Йорк: IVIS; 2001. [цитировано 23 августа 2001 г.]. Интернет. д. Доступно по адресу: http://files.shroomery.org/attachments/8706432-ivis.pdf. [Google Scholar]
• Хамон М., Маллат М., Гербет А., Нельсон Д.Л., Одинот М., Пичат Л., Гловински Дж.Метерголин: новый лиганд серотониновых рецепторов в мозге крыс. Дж. Нейрохим. 1981;36(2):613–626. doi: 10.1111/j.1471-4159.1981.tb01634.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harris ARC, Smith MS, Alex S, Salhanick HA, Vagenakis AG, Braverman LE. Пиридоксин (B6)-индуцированное ингибирование высвобождения пролактина у самок крыс. Эндокринология. 1978;102(2):362–366. doi: 10.1210/endo-102-2-362. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harvey MJ, Cauvin A, Dale M, Lindley S, Ballabio R.Влияние и механизмы антипролактинового препарата каберголина на ложную беременность у сук. J Small Anim Pract. 1997;38(8):336–339. doi: 10.1111/j.1748-5827.1997.tb03480.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harvey MJ, Dale MJ, Lindley S, Waterston MM. Изучение этиологии ложной беременности у сук и эффекта терапии каберголином. Ветеринар Рек. 1999;144(16):433–436. doi: 10.1136/vr.144.16.433. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Hattori N, Inagaki C. Аутоантитела к пролактину (PRL) вызывают бессимптомную гиперпролактинемию: биоанализ и исследования клиренса комплекса PRL-иммуноглобулин G.J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(9):3107–3110. doi: 10.1210/jc.82.9.3107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Hoffmann B, Höveler R, Hasan SH, Failing K. Функция яичников и гипофиза у собак после гистерэктомии. J Reprod Fertil. 1992; 96(2):837–845. doi: 10.1530/jrf.0.0960837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kowalewski MP, Michel E, Gram A, Boos A, Guscetti F, Hoffmann B, Aslan S, Reichler I. Лютеиновая и плацентарная функции у сук: пространственно-временные изменения пролактина экспрессия рецептора (PRLr) при диэструсе, беременности, нормальных и индуцированных родах.Репрод Биол Эндокринол. 2011;9(1):109. doi: 10.1186/1477-7827-9-109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kowalewski MP. Лютеиновая регрессия против дородового лютеолиза: регуляторные механизмы, управляющие функцией желтого тела у собак. Репрод биол. 2014;14(2):89–102. doi: 10.1016/j.repbio.2013.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Lehmann EL, D’Abrera HJM. Непараметрические: статистические методы, основанные на рангах. Нью-Йорк: Спрингер; 2006. с. 463. [Google Scholar]
• Milone G.Estatística: общий и прикладной. Сан-Паулу: Томсон Пионейра; 2004. с. 498. [Google Scholar]
• NRC. Потребности в питательных веществах собак и кошек. Вашингтон: Издательство Национальной академии; 2006. с. 424. Национальный исследовательский совет. [Google Scholar]
• Okkens AC, Dieleman SJ, Kooistra HS, Bevers MM. Концентрация пролактина в плазме у явно псевдобеременных афганских борзых и эффект метрголина. J Reprod Fertil Suppl. 1997; 51: 295–301. [PubMed] [Google Scholar]
• Oliveira LO, Oliveira RT, Loretti AP, Rodrigues R, Driemeier D.Эпидемиологический аспект неоплазии молочной железы собак. Acta Sci Vet. 2003;31(2):105–110. [Google Scholar]
• Onclin K, Verstegen JP. In vivo исследование лютеиновой функции у собак: влияние каберголина, агониста дофамина, и пролактина на секрецию прогестерона в середине беременности и во время диэструса. Домест Аним Эндокринол. 1997;14(1):25–38. doi: 10.1016/S0739-7240(96)00093-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Phillips WE, Mills JH, Charbonneau SM, Tryphonas L, Hatina GV, Zawidzka Z, Bryce FR, Munro IC.Подострая токсичность гидрохлорида пиридоксина у гончей собаки. Toxicol Appl Pharmacol. 1978;44(2):323–333. doi: 10.1016/0041-008X(78)

  -1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

• Root AL, Parkin TD, Hutchison P, Warnes C, Yam PS. Ложная беременность у собак: оценка распространенности и текущих протоколов лечения в Великобритании. BMC Vet Res. 2018;14(1):1–12. doi: 10.1186/s12917-018-1493-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Rufo JG, Gazzano A, Mariti C.Пролактин у самок домашних собак: мини-обзор. М Дж Ветер. 2016; 1:1–3. [Google Scholar]
• Silva MC, Snoeck PPN. O uso do cloridrato de piridoxina para induzir o estro em cadelas. Arq Bras Med Vet Zootec. 2020;72(2):355–361. дои: 10.1590/1678-4162-11440. [CrossRef] [Google Scholar]
• Синха Ю.Н. Структурные варианты пролактина: возникновение и физиологическое значение. Endocr Rev. 1995;16(3):354–369. doi: 10.1210/edrv-16-3-354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Vieira JGH.Макропролактинемия. Арк Брас Эндокринол Метабол. 2002;46(1):45–50. doi: 10.1590/S0004-27302002000100007. [CrossRef] [Google Scholar]

Использование гидрохлорида пиридоксина для прерывания лактации у сук с ложной беременностью

Anim Reprod. 2021; 18(1): e20200062.

, ¹ , ¹ , ¹ и ¹

Майра Корона да Силва

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Паула Элиза Брандао Гедес

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Фабиана Лесса Сильва

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Паола Перейра дас Невеш Снок

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

¹ Departamento de Ciências Agrárias e Ambientais, Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Ilhéus, BA, Brasil,

Автор, ответственный за переписку.

Конфликт интересов: Авторы не должны заявлять о конфликте интересов.

MCS: Концептуализация, методология, обработка данных, написание оригинального проекта; PEBG: методология, написание — обзор и редактирование; FLS: методология, написание-обзор и редактирование; PPNS: Концептуализация, Супервизия, Написание-обзор и редактирование.

Поступила в редакцию 10 июня 2020 г .; Принято 31 августа 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Целью данного исследования была оценка использования гидрохлорида пиридоксина и связанных с ним побочных эффектов при лечении ложной беременности у самок собак. Всего было отобрано 40 самок собак без определенной породы, в негестационном диэструсе, с клиническими жалобами на молочную продуктивность. Самки собак были разделены на четыре экспериментальные группы по 10 животных в каждой, которым в течение 20 дней вводили перорально 10 мг/кг/день (G1) и 50 мг/кг/день (G2) гидрохлорида пиридоксина (витамин B6), 5 мкг/кг/день. каберголина (G3) и плацебо в случае контрольной группы (G4).Было исследовано влияние лечения на выработку молока, а также возможные системные побочные эффекты, макроскопические изменения матки и яичников и гистология матки. В исследуемый период G2 и G3 были одинаково эффективны (P>0,05) в подавлении лактации, отличаясь (P>0,05) от других групп. Системных побочных эффектов или изменений матки, связанных с введением исследуемого препарата, не было. Витамин B6 (50 мг/кг) показал себя как безопасная и экономически выгодная альтернатива прерыванию лактации у самок собак с ложной беременностью.

Ключевые слова: каберголин, виды собачьих, псевдоцеза, витамин B6

Введение

Псевдоциез или ложная беременность – это синдром, поражающий самок собак в период негестационного диэструса и характеризующийся физиологическими изменениями, подобными тем, которые происходят в конце беременности. или после родов. Клинические признаки сильно варьируют, но у самок собак обычно наблюдается развитие молочных желез с секрецией молока и поведенческими изменениями, такими как беспокойство, анорексия и материнское поведение (Gobello et al., 2001б, д; Фельдман и Нельсон, 2004 г.; Рут и др., 2018). Кроме того, исследования показывают, что это изменение предрасполагает животных к развитию новообразований молочных желез (Oliveira et al., 2003). У восприимчивых сук часто возникают рецидивы во время очередной эстральной фазы (Feldman and Nelson, 2004), развивая синдром после воздействия прогестерона и его последующего снижения (Gobello et al., 2001b, c, d).

Пролактин (ПРЛ) играет фундаментальную роль в патофизиологии ложной беременности в сочетании с резким аномальным снижением уровня прогестерона (P4) в поздней лютеиновой фазе (Concannon, 1989; Gobello et al., 2001б, в, г). Хотя исследования продемонстрировали отсутствие соответствия между интенсивностью клинических признаков псевдоциеза и концентрацией ПРЛ в сыворотке (Hoffmann et al., 1992; Harvey et al., 1997; Harvey et al., 1999), использование производных спорыньи таких как метрголин и каберголин при лечении ложной беременности, подчеркивает важность ПРЛ в этиопатогенезе синдрома (Gobello et al., 2001c). Однако единственным препаратом, продаваемым в Бразилии для лечения псевдоциеза у собак, является метрголин, который, помимо короткого периода полувыведения, вызывает сильные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные проявления, агрессивность, вокализацию и гипервозбуждение (Hamon et al., 1981).

Гидрохлорид пиридоксина также продемонстрировал свою жизнеспособную терапевтическую альтернативу для подавления лактации у женщин и снижения концентрации пролактина (Foukas, 1973; Delitala et al., 1976). Более того, результаты исследований на крысах, получавших витамин В6, показали снижение концентрации ПРЛ, что свидетельствует о дофаминергическом действии пиридоксина на гипоталамус (Нагпз е1 а1., 1978). Кроме того, исследование, проведенное на французских бульдогах, показало, что витамин B6 (50 мг/кг) может влиять на концентрацию ПРЛ в сыворотке крови подобно каберголину (5 мкг/кг) (Silva and Snoeck, 2020), поскольку он действует как кофермент в процессах декарбоксилирования L-дофа в дофамин, основной ингибирующий фактор ПРЛ (Bruice, 2006).Следовательно, предполагается, что витамин B6 может также влиять на клинические признаки ложной беременности, как и в случае препаратов, полученных из спорыньи (Gobello et al., 2001c). Рекомендуемая доза витамина B6 для собак, независимо от фазы развития, составляет 1,5 мг/кг сухого корма, что соответствует рецептуре коммерческого корма для собак (NRC, 2006). Промежуточная доза 50 мг/кг/день, принимаемая в течение 107 дней, оказалась безопасной и не вызывала нежелательных побочных эффектов (Phillips et al., 1978).

Таким образом, ввиду важности псевдоциеза для здоровья и благополучия животных, как подчеркивалось выше, и учитывая, что влияние пиридоксина гидрохлорида на лактацию ложнобеременных сук еще не исследовано, в настоящем исследовании была предпринята попытка оценить клинические Эффективность пиридоксина гидрохлорида при лечении псевдоциеза у собак.Кроме того, конкретной целью было также исследовать возникновение системных побочных эффектов введения указанного препарата, а также возможные макроскопические изменения матки и яичников и модификации гистологии матки.

Методы

Проект одобрен Комитетом по этике Государственного университета Санта-Крус (CEUA-UESC) под номером 036/2015. Кроме того, владельцы животных, включенных в это исследование, подписали форму согласия на участие собаки.

Выборка для исследования состояла из 40 сук любой породы, 33 из приютов и 7 от частных владельцев. Собаки с псевдоциезисом были в возрасте от двух до шести лет и весили от 5 до 15 кг. Стоит отметить, что возраст животных из приютов оценивался, так как точной информации на этот счет получить не удалось. Было подтверждено, что ни пожилые животные, ни недавно достигшие половой зрелости не были включены. Критерием включения животных в исследование служила секреция молочной железой молочной железы в период диэструса, подтвержденная цитологическим исследованием влагалища.Этот критерий был принят, поскольку это клинический признак, в первую очередь и преимущественно зарегистрированный у ложнобеременных сук (Root et al., 2018).

Самки собак были разделены на четыре экспериментальные группы по 10 животных в каждой. Группа 1 (G1) получала гидрохлорид пиридоксина в дозе 10 мг/кг/сут, группа 2 (G2) получала гидрохлорид пиридоксина в дозе 50 мг/кг/сут, группа 3 (G3-положительный контроль) получала каберголин в дозе 5 мкг/кг/сут, а контрольная группа группа (G4-отрицательный контроль) получала плацебо (пустые капсулы).Собаки получали препараты утром, после кормления, ежедневно в течение 20 дней подряд. Введение осуществляли перорально с помощью манипулируемых капсул, доставляемых в соответствии с массой каждого животного. Протокол был инициирован для каждого животного, когда было установлено начало производства молока. В период лечения животные оставались в своих домах и находились под наблюдением владельца, вводившего препараты. Что касается животных в приютах, то лекарства вводили их смотрители.Инструкторы и лица, осуществляющие уход, были проинструктированы отслеживать и сообщать о любых изменениях, таких как тошнота, слюнотечение, рвота, диарея или изменения в поведении. Собак также еженедельно подвергали повторной клинической оценке молочной продуктивности посредством визуального осмотра и пальпации. С этой целью специальный исследователь посещал каждую собаку в приюте или дома, чтобы оценить и зафиксировать возникновение нежелательных побочных эффектов лечения.

Уровни ПРЛ контролировали в нулевой день (за два часа до первого введения препарата) и через 120 часов после начала лечения, чтобы проверить возможную корреляцию между концентрациями ПРЛ в сыворотке крови и интенсивностью клинических признаков псевдоциеза.Для определения уровня ПРЛ производили забор крови (5 мл) через яремную вену с помощью вакуумных пробирок с активатором свертывания, при минимальном стрессе для животных. Затем вакуумные пробирки центрифугировали при 3000 об/мин в течение 7 минут для получения сыворотки, разделяли на аликвоты в микроцентрифужных пробирках (500 мкл) и хранили при -20°С до лабораторного анализа.

Важно подчеркнуть, что ни одно животное в исследовании не было брошено, поскольку все они были подвергнуты овариально-сальпингогистерэктомии (OSH) в конце экспериментального периода (20 дней лечения) исследователем, который сопровождал их во время исследования.Макроскопически анализировали репродуктивную систему с целью выявления наличия фолликулярных и/или лютеиновых структур в яичниках и возможных патологических изменений, таких как кисты, локальное воспаление или наличие содержимого в просвете матки. После оценки фрагменты матки размером 2 см ² были собраны через поперечное сечение средней трети обоих рогов матки, которые были сохранены в 10% формалине до обычной гистологической обработки для включения в парафин и последующего окрашивания гематоксилин-эозином.Гистологические данные были охарактеризованы в соответствии с ранее описанной методологией (De Bosschere et al., 2001).

Переменные сравнивались с помощью среднего значения, стандартного отклонения и проверки гипотез. Для сравнения внутри одной группы к парным данным был применен критерий Уилкоксона. Критерий Крускала-Уоллиса применялся для сравнения между группами до и после каждого лечения (Milone, 2004; Lehmann and D’Abrera, 2006).

Результаты

В течение первой недели у самок собак, получавших пиридоксина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг (G2) и получавших каберголин 5 мкг/кг (G3), наблюдалось угнетение лактации на 40% (n=4) и 60% (n=6) обследованных животных соответственно.На второй неделе у самок собак, получавших пиридоксина гидрохлорид в дозе 10 мг/кг (G1), пиридоксина гидрохлорида в дозе 50 мг/кг (G2) и каберголина 5 мкг/кг (G3), наблюдалось прерывание лактации в 20% случаев (G3). n=2), 90% (n=9) и 100% (n=10) обработанных животных соответственно. В конце третьей недели 50% животных в G1 (n=5), 100% G2 (n=10), 100% G3 (n=10) и 20% G4 (n=2) ) представлено отсутствие производства молока ().

Таблица 1

Количество и накопленный еженедельный процент ложнобеременных сук, у которых наблюдалось подавление лактации при использовании гидрохлорида пиридоксина (10 мг/кг/день или 50 мг/кг/день) или каберголина (5 мкг/кг/день).

9 (50%)

1 9 ^A (90%) (100%)

1 10 ^A (100%)

1 0 ^b (0%) (0%)

5

Group	1 ST неделя	2 ND неделя	3 RD неделя
G1 (n = 10)	0 b (0%)	2 B (20%)	5 B (50%)
G2 (N = 10)	4 A (40%)	10 A (100%)
G3 (N = 10)	6 A (60%)	10 A (100%)
G4 (n = 10)	0 b (0%)	2 b (20%)

Гидрохлорид пиридоксина (50 мг / кг) и каберголин (5 мкг/кг) были одинаково эффективны (P>0.05) в угнетении лактации и визуальной ремиссии развития молочных желез у обработанных животных, отличающихся (Р<0,05) от самок в других группах во все исследуемые недели.

Нежелательных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, таких как тошнота, рвота, гипервозбуждение или диарея, не наблюдалось. Кроме того, лечение витамином B6 (50 мг/кг/день гидрохлорида пиридоксина) имело меньшую стоимость (средняя стоимость лечения 38,00 бразильских реалов на животное).

Сывороточные концентрации ПРЛ у ложнобеременных самок собак снижались при введении пиридоксина гидрохлорида в дозе 50 мг/кг (G2) и каберголина в дозе 5 мкг/кг (G3), они были одинаково эффективны (P>0.05) и дифференцированы (P<0,05) от других исследованных групп ().

Таблица 2

Средние концентрации ПРЛ в сыворотке крови у ложнобеременных самок собак в 0 ч (день начала лечения, до первого введения препаратов) и через 120 ч после введения каберголина или пиридоксина гидрохлорида.

9

5

5

лечение	PRL (NG / ML)
	день 0	120H
G1	2.9 A	3.0
G2	1.2 AB	<0,6 BB
G3	3.6 AA	<0,6 BB
G4	3.1 A	3.3 A

Восемь самок из G1 (8/10) и девять из G4 (9/10) имели по крайней мере одно макроскопически идентифицируемое лютеумное тело (CL) яичники во время ОШ.У одного животного G4 (контроль) были обнаружены множественные кисты яичников и просвет матки с большим объемом гнойного содержимого. Остальные животные не имели макроскопических изменений.

Гистологическая оценка фрагментов матки не выявила изменений, которые могли бы нарушить физиологию матки. Аналогичная морфологическая картина была обнаружена между группами (P>0,05) с участками умеренного эндометриального кровоизлияния в более поверхностных слоях, умеренной гиперемией эндометрия и легким отеком эндометрия, без участков растяжения желез и отсутствия мононуклеарных инфильтратов.Только у одного пациента G4 была сложная кистозная гиперплазия эндометрия с кистозной дилатацией диффузных и усиленных эндометриальных желез, наличием воспалительной инфильтрации (макрофаги, нейтрофилы и плазмоциты) и умеренным многоочаговым миометритом.

Обсуждение

Сходные результаты, полученные между группами, получавшими гидрохлорид пиридоксина (50 мг/кг) и каберголин (5 мкг/кг), показали важность ПРЛ в развитии и поддержании ложной беременности (Okkens et al., 1997). Кроме того, эти результаты показывают, что гидрохлорид пиридоксина оказывает действие, сходное с коммерческим препаратом, который в настоящее время используется в ветеринарной клинике для подавления ложной беременности у сук. Улучшение клинических признаков у сук других групп может быть связано с известной тенденцией к постепенной ремиссии псевдоциеза (Gobello et al., 2001b, d).

Отсутствие нежелательных побочных эффектов, связанных с введением витамина В6, и его более низкая стоимость продемонстрировали, что его использование может быть эффективным и доступным вариантом лечения лактации у ложнобеременных сук, поскольку протокол лечения каберголином (5 мкг/сутки) кг/день) стоила в среднем 80.00 бразильских реалов за животное, что на 42 реалов больше, чем лечение пиридоксином.

Эффективность снижения концентрации ПРЛ в сыворотке у ложнобеременных сук как пиридоксина гидрохлорида 50 мг/кг (G2), так и каберголина 5 мкг/кг (G3) подтверждает ингибирующее действие витамина B6 на концентрацию ПРЛ в сыворотке у самок собак. Это может быть оправдано тем, что пиридоксина гидрохлорид, так же как и каберголин, действует как дофаминергический агонист, способствуя синтезу дофамина, который, в свою очередь, действует как ингибитор пролактина (Delitala et al., 1976; Харрис и др., 1978; Брюс, 2006).

Самки собак G2 имели более низкую концентрацию ПРЛ в сыворотке, чем в других группах (P<0,05) до лечения, но при клинической оценке этих животных нельзя было отличить от других групп в отношении признаков псевдоциеза. Возможно, что клинические проявления связаны не только с концентрацией ПРЛ, но и с биологической активностью молекулы и ее сродством к рецепторам, поскольку у видов собак имеются разные молекулярные формы ПРЛ с близкими концентрациями в сыворотке, обозначаемыми как большие (>67 кДа). , нативный (23 кДа) и фрагментированный (<20 кДа) (Gobello et al., 2001а). У людей мономерная форма ПРЛ (23 кДа) характеризуется более высокой концентрацией в сыворотке (80-90%) у здоровых людей, с высоким сродством к рецепторам и высокой биологической активностью. С другой стороны, макропролактины (48–56 кДа) и гликозилированные ПРЛ (25 кДа) менее иммунореактивны и обладают меньшей биологической активностью (Sinha, 1995; Hattori and Inagaki, 1997; Vieira, 2002). Возможно, гетерогенность молекулы ПРЛ у собак также влияет на клинические данные, как и у людей.Однако биоактивность каждой молекулы у собак остается неизвестной (Gobello et al., 2001a).

Макроскопическая идентификация желтого тела (ЖТ) по крайней мере в одном из яичников самок собак G1 и G4 во время ОШ демонстрирует важность ПРЛ в поддержании ЖТ. Лютеотропный эффект ПРЛ у собак обеспечивает поддержание более высокой концентрации прогестерона независимо от того, беременны ли собаки или нет, и необходим для подготовки и поддержания лактации (Onclin and Verstegen, 1997; Kowalewski et al., 2011; Ковалевский, 2014; Руфо и др., 2016). Таким образом, возможно, что снижение концентрации ПРЛ у собак за счет применения пиридоксина (50 мг/кг/день) или каберголина (5 мкг/кг/день) стимулировало преждевременную лютеиновую регрессию. Поэтому необходимо провести другие исследования для проверки действия пиридоксина гидрохлорида на секрецию прогестерона и индукцию аборта.

Что касается микроскопических изменений, наблюдаемых в проанализированных образцах, они могут быть связаны с эстрогенным влиянием эстрального цикла.В отношении собаки, принадлежащей к G4, у которой была выявлена ​​комплексная кистозная гиперплазия эндометрия-пиометра, эта патология считалась существовавшей ранее и была связана с наличием множественных кист яичников, выявленных при макроскопической оценке.

Заключение

Витамин B6 (50 мг/кг) оказался безопасной и экономически выгодной альтернативой для снижения концентрации ПРЛ в сыворотке, ремиссии развития молочных желез и прерывания лактации у псевдобеременных сук, демонстрируя удовлетворительные результаты через 14 дней лечение.Эти результаты указывают на доступную для владельцев альтернативу, свободную от нежелательных побочных эффектов для животных, получающих лечение, и обладающую терапевтическим эффектом, сходным с коммерческим препаратом, который в настоящее время используется в рутинной ветеринарной практике.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Государственный университет Санта-Крус (UESC), стипендию CNPq, ветеринарную клинику Pet do Bem® и лаборатории Cremasco® и IDAN®, которые сделали эту работу возможной.

Сноски

Финансовая поддержка: Нет.

Как цитировать: Silva MC, Guedes PEB, Silva FL, Snoeck PPN. Применение гидрохлорида пиридоксина при прерывании лактации у сук с ложной беременностью. Аним Репрод. 2021;18(1):e20200062. https://doi.org/10.1590/1984-3143-AR2020-0062

Ссылки

• Брюс П.Ю. Quimica organica. Том. 2. Сан-Паулу: Персон Прентис Холл; 2006. 46 [Google Scholar]
• Concannon PW. Гормональные и клинические корреляты циклов яичников, овуляции, ложной беременности и беременности у собак.J Small Anim Pract. 1989; 10: 1269–1282. [Google Scholar]
• De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, Van Den Broeck W, Coryn M. Комплекс кистозной гиперплазии эндометрия-пиометра у суки: следует ли разделять эти две сущности? Териогенология. 2001;55(7):1509–1519. doi: 10.1016/S0093-691X(01)00498-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Делитала Г., Масала А., Аланья С., Девилла Л. Влияние пиридоксина на высвобождение гипофизарного трофического гормона человека: возможная стимуляция гипоталамического дофаминергического пути.J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42(3):603–606. doi: 10.1210/jcem-42-3-603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Feldman EC, Nelson RW. Собачья и кошачья эндокринология и репродукция. 3-й. Филадельфия: WB Сондерс Ко; 2004. с. 1089. [Google Scholar]
• Foukas MD. Антилактогенный эффект пиридоксина. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1973; 80 (8): 718–720. doi: 10.1111/j.1471-0528.1973.tb16057.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Гобелло С., Коломбани М., Скалья Х., Де Ла Сота Р.Л., Гойя Р.Г.Неоднородность циркулирующего пролактина у сук. Репрод Нутр Дев. 2001;41(6):505–511. doi: 10.1051/rnd:2001105. а. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, De La Sota RL, Goya RG. Обзор собачьего псевдоциеза. Репрод Дом Аним. 2001;36(6):283–288. doi: 10.1046/j.1439-0531.2001.00322.x. б. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, De La Sota RL, Goya RG. Изучение изменения пролактина и прогестерона во время лечения дофаминергическими агонистами у ложнобеременных сук.Anim Reprod Sci. 2001;66(3-4):257–267. doi: 10.1016/S0378-4320(01)00103-8. в. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Gobello C, Concannon PW, Verstegen JP. Собачья ложная беременность: обзор. В: Concannon PW, England G, Verstegen J, редакторы. Последние достижения в воспроизводстве мелких животных. Итака, Нью-Йорк: IVIS; 2001. [цитировано 23 августа 2001 г.]. Интернет. д. Доступно по адресу: http://files.shroomery.org/attachments/8706432-ivis.pdf. [Google Scholar]
• Хамон М., Маллат М., Гербет А., Нельсон Д.Л., Одинот М., Пичат Л., Гловински Дж.Метерголин: новый лиганд серотониновых рецепторов в мозге крыс. Дж. Нейрохим. 1981;36(2):613–626. doi: 10.1111/j.1471-4159.1981.tb01634.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harris ARC, Smith MS, Alex S, Salhanick HA, Vagenakis AG, Braverman LE. Пиридоксин (B6)-индуцированное ингибирование высвобождения пролактина у самок крыс. Эндокринология. 1978;102(2):362–366. doi: 10.1210/endo-102-2-362. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harvey MJ, Cauvin A, Dale M, Lindley S, Ballabio R.Влияние и механизмы антипролактинового препарата каберголина на ложную беременность у сук. J Small Anim Pract. 1997;38(8):336–339. doi: 10.1111/j.1748-5827.1997.tb03480.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Harvey MJ, Dale MJ, Lindley S, Waterston MM. Изучение этиологии ложной беременности у сук и эффекта терапии каберголином. Ветеринар Рек. 1999;144(16):433–436. doi: 10.1136/vr.144.16.433. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Hattori N, Inagaki C. Аутоантитела к пролактину (PRL) вызывают бессимптомную гиперпролактинемию: биоанализ и исследования клиренса комплекса PRL-иммуноглобулин G.J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(9):3107–3110. doi: 10.1210/jc.82.9.3107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Hoffmann B, Höveler R, Hasan SH, Failing K. Функция яичников и гипофиза у собак после гистерэктомии. J Reprod Fertil. 1992; 96(2):837–845. doi: 10.1530/jrf.0.0960837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kowalewski MP, Michel E, Gram A, Boos A, Guscetti F, Hoffmann B, Aslan S, Reichler I. Лютеиновая и плацентарная функции у сук: пространственно-временные изменения пролактина экспрессия рецептора (PRLr) при диэструсе, беременности, нормальных и индуцированных родах.Репрод Биол Эндокринол. 2011;9(1):109. doi: 10.1186/1477-7827-9-109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kowalewski MP. Лютеиновая регрессия против дородового лютеолиза: регуляторные механизмы, управляющие функцией желтого тела у собак. Репрод биол. 2014;14(2):89–102. doi: 10.1016/j.repbio.2013.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Lehmann EL, D’Abrera HJM. Непараметрические: статистические методы, основанные на рангах. Нью-Йорк: Спрингер; 2006. с. 463. [Google Scholar]
• Milone G.Estatística: общий и прикладной. Сан-Паулу: Томсон Пионейра; 2004. с. 498. [Google Scholar]
• NRC. Потребности в питательных веществах собак и кошек. Вашингтон: Издательство Национальной академии; 2006. с. 424. Национальный исследовательский совет. [Google Scholar]
• Okkens AC, Dieleman SJ, Kooistra HS, Bevers MM. Концентрация пролактина в плазме у явно псевдобеременных афганских борзых и эффект метрголина. J Reprod Fertil Suppl. 1997; 51: 295–301. [PubMed] [Google Scholar]
• Oliveira LO, Oliveira RT, Loretti AP, Rodrigues R, Driemeier D.Эпидемиологический аспект неоплазии молочной железы собак. Acta Sci Vet. 2003;31(2):105–110. [Google Scholar]
• Onclin K, Verstegen JP. In vivo исследование лютеиновой функции у собак: влияние каберголина, агониста дофамина, и пролактина на секрецию прогестерона в середине беременности и во время диэструса. Домест Аним Эндокринол. 1997;14(1):25–38. doi: 10.1016/S0739-7240(96)00093-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Phillips WE, Mills JH, Charbonneau SM, Tryphonas L, Hatina GV, Zawidzka Z, Bryce FR, Munro IC.Подострая токсичность гидрохлорида пиридоксина у гончей собаки. Toxicol Appl Pharmacol. 1978;44(2):323–333. doi: 10.1016/0041-008X(78)

  -1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

• Root AL, Parkin TD, Hutchison P, Warnes C, Yam PS. Ложная беременность у собак: оценка распространенности и текущих протоколов лечения в Великобритании. BMC Vet Res. 2018;14(1):1–12. doi: 10.1186/s12917-018-1493-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Rufo JG, Gazzano A, Mariti C.Пролактин у самок домашних собак: мини-обзор. М Дж Ветер. 2016; 1:1–3. [Google Scholar]
• Silva MC, Snoeck PPN. O uso do cloridrato de piridoxina para induzir o estro em cadelas. Arq Bras Med Vet Zootec. 2020;72(2):355–361. дои: 10.1590/1678-4162-11440. [CrossRef] [Google Scholar]
• Синха Ю.Н. Структурные варианты пролактина: возникновение и физиологическое значение.

  Добавить комментарий Отменить ответ

  Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

  Комментарий *

  Имя *

  Email *

  Сайт